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LIPOSOMA氯膦酸盐ClodronateLiposomes清除原理

发布时间:2022-01-28   点击次数:448次

动物模型中巨噬细胞的化学耗竭通常是用氯膦酸盐-脂质体溶液ClodronateLiposomes进行[1]。当直接在动物体内释放时,氯膦酸盐分子是无效的因为浓度不够,半衰期短。但是一旦包裹在脂质体中,氯膦酸盐就可以使特定的靶向吞噬细胞。脂质体被巨噬细胞快速识别和吞噬,从而实现高效氯膦酸盐浓度触发细胞凋亡的阈值靶向细胞[2]。

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脂质体包裹的氯膦酸盐被认为是外来物质吞噬细胞的颗粒并被摄入内部囊泡称为吞噬体;这是内吞作用的第一步。摄入后,吞噬体与含有磷脂酶的溶酶体融合,这将破坏磷脂双层允许氯膦酸盐在细胞中释放的脂质体 [3, 4]。

一旦氯膦酸盐在胞质溶胶中释放,它就会被错误地被氨酰-tRNA合成酶识别为焦磷酸盐,这将使用氯膦酸盐产生不可水解的 ATP 类似物 (AppCCl2p) [5]。然后转移这个 ATP 类似物进入线粒体,在那里它不可逆地与 ATP/ADP 结合转位酶。这会引起呼吸链的阻塞,导致线粒体功能和完整性的改变。这种改变的线粒体会释放分子信号,从而引发细胞凋亡 [6]。

这种消耗方法的缺点是氯膦酸盐作用在骨髓中是暂时的。实际上,在氯膦酸盐注射后约 1.5 个月观察到巨噬细胞完全恢复。

然而,如果您选择针对另一种类型的吞噬细胞,恢复重组时间可能会有所不同。例如,3天后血单核细胞和炎性巨噬细胞的百分比恢复正常。

该方法的另一个缺点是无法静脉注射氯膦酸盐脂质体时靶向单个器官。使用这种注射方法,巨噬细胞被耗尽在骨髓、血液、肝脏和脾脏中。对于其他器官,必须使用其他特定的注射途径。例如,腹腔内注射会耗尽淋巴结/血管中/腹膜腔的巨;气管内或鼻内注射允许肺部巨噬细胞耗竭,脑室内或海马内注射用于大脑。


参考文献:

1. Chow A, Lucas D, Hidalgo A et al (2011) Bone  marrow CD169+ macrophages promote the  retention of hematopoietic stem and progenitor  cells in the mesenchymal stem cell niche. J Exp  Med 208:261–271

2. Van Rooijen N, Hendrikx E (2010) Liposomes  for specific depletion of macrophages from  organs and tissues. Methods Mol Biol  605:189–203

3. Van Rooijen N, Sanders A (1994) Liposome  mediated depletion of macrophages: mechanism of action, preparation of liposomes and  applications. J Immunol Methods 174:83–93

4. Van Rooijen N, Bakker J, Sanders N (1997)  Transient suppression of macrophage functions  by liposome-encapsulated drugs. Trends  Biotechnol 15:178–185

5. Frith JC, Mönkkönen J, Blackburn GM et al  (1997) Clodronate and liposome-encapsulated  clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5-(β,γ-Dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro. J Bone  Miner Res 12:1358–1367


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