2018年，FDA批准了一种基于脂质纳米颗粒（LNPs）的基因药物——siRNA patisiran（Onpattro；Alnylam），用于治疗遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变引起的多发性神经系统病变。几十年来，LNP一直作为递送工具被研究，直到最近作为能够递送mRNA的技术平台而备受关注。
LNP通常有四种成分：阳离子或电离脂质、胆固醇、辅助脂质和聚乙二醇化脂质。它们可以封装各种各样的药物，包括小分子、肽和核酸，保护它们免受破坏性酶的影响，并使其能够通过细胞膜运输。LNP还支持重复给药和瞬时给药，疫苗的广泛使用验证了其安全性。此外，制药公司在大流行期间也建立起了充沛的LNP制造能力。
BroadPharm总代理靶点科技携手BroadPharm提供脂质纳米颗粒（LNPs）系列产品。脂质广泛用于化妆品和食品工业以及纳米颗粒药物技术。已经开发出多种用于mRNA递送的脂质分子，它们是导致两种疫苗mRNA-1273和BNT162成功的关键因素之一。
LNPs在新兴基因药物领域的进展中发挥着关键作用。根据潜在的作用机制，基因药物可分为四大类：1）基因添加或替换；例如，包含特定基因的病毒载体或封装在LNP中编码基因mRNA。2）基因表达控制；例如，封装在LNP中的siRNA或与肝细胞靶向配体GalNac（N-乙酰氨基半乳糖）偶联的siRNA。3）基因编辑；例如病毒载体或LNP来递送CRISPR–Cas9基因编辑系统的成分。4）DNA或RNA疫苗；例如封装在LNP或聚合物纳米颗粒中的mRNA疫苗。
为了了解当前和未来LNPs对体内基因药物开发的重要性，研究分析了全球临床和批准的基因药物管线的所有公开信息，包括了截至2021 12月的273家公司的538项资产，评估了LNP在整个开发管线中的渗透程度，以及2021至2036年间基于LNP的基因药物的全球市场。
在四大基因药物种类中，LNP的平均渗透率（使用该模式的资产百分比）为7%。这对于基于核酸的疫苗和基因编辑来说是最高的，这反映出这些片段中要递送的核酸通常太大，不适合GalNAc偶联。LNP在基因添加或替换中的渗透性较低，因为基于腺相关病毒（AAV）的递送提供了更大的效用。由于GalNAc偶联的竞争，基因表达控制的渗透性低。总体而言，LNP启动的基因组药物管线主要集中在DNA和RNA疫苗，主要在I期试验中。
据估计，目前支持LNP的基因药物的市场规模约为510亿美元，主要由两种mRNA疫苗占据，其它只有一种上市产品-Onpattro。短期内，随着mRNA疫苗收入的下降，市场规模可能会缩小。预计随着基因药物管线开始成熟，公司进一步投资于LNP创新，市场将再次开始增长。到2036年，LNP基因药物市场预计将反弹至480亿美元。
预计未来十年，mRNA疫苗和增效剂销售将占LNP市场的大部分。随着Intellia Therapeutics和Beam Therapeucs等公司的产品获得批准，体内基因编辑有望获得部分市场。
LNPs将继续成为基因药物的核心工具，尤其是mRNA疫苗。在疫苗之外增加LNP的应用将取决于公司调整脂质到达肝脏以外特定器官的能力。其他可能推动LNPs在基因药物开发中更广泛应用的因素包括封装更大基因的能力，特别是长度大于5kB的基因，这是许多AAV载体的包装极限。
尽管当前一代的LNP已在临床上得到验证并广泛用于mRNA疫苗，但它们在递送效率、免疫原性、保质期和其他应用成本方面仍然受到限制。下一代LNP可能利用新的非脂质成分（例如融合蛋白和聚合物）来解决这些限制。总的来说，LNP有潜力成为一个长期的基本药物递送系统，在基因药物医学领域具有非常广阔的应用前景。
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参考文献：
1.The landscape for lipid-nanoparticle-based genomic medicines. Nat Rev Drug Discov.2023 Jan 10
