2023年4月3日，美国科学院院刊PNAS上线ClickChemistry点击化学技术应用于抗生物研究的论文。题目Shapeshifting bullvalene-linked vancomycin dimers as effective antibiotics against multidrug-resistant gram-positive bacteria。
论文研究结果的现实重要性
多重耐药细菌的迅速出现是全球公共卫生面临的最大威胁之一，需要迅速提供新疗法来挽救患者的生命。然而，新药类别的开发和临床推广是一个缓慢的过程，不太可能及时解决这一危机。重新设计临床批准的抗生素以逃避耐药机制提供了一种潜在的近期到短期解决方案，可以利用已建立的供应链和临床成功。本着这种精神，我们设计并合成了一类未见的变形万古霉素二聚体，可以逃避耐药性获取，为未来研究变形抗生素药物铺平了道路，以帮助对抗耐药病原体 - 包括致命的VRE和MRSA。
论文的摘要
对最后使用的药物（包括万古霉素耐药肠球菌和葡萄球菌）具有抗药性的超级细菌的惊人增长已成为重大的全球健康危害。论文中，研究者报告了一类未见的变形万古霉素二聚体（SVD）的点击化学合成，这些二聚体对对母体药物耐药的细菌显示出有效的活性，包括ESKAPE病原体，万古霉素耐药肠球菌（VRE），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）以及万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）。二聚体的变形模式由三唑连接的牛瓦烯核心提供动力，利用通量碳笼的动态共价重排并创建具有抑制细菌细胞壁生物合成能力的配体。新的变形抗生素不会因万古霉素耐药的共同机制而不利，该机制是由相应的d-Ala-d-Lac脱肽改变C末端二肽引起的。此外，有证据表明，变形配体破坏了翻转酶MurJ和脂质II之间形成的复合物的稳定性，这意味着多价糖肽具有新作用模式的潜力。SVDs几乎没有被肠球菌获得性耐药的倾向，这表明这种新型变形抗生素将显示出持久的抗菌活性，不容易发生快速获得的临床耐药性。
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