2026年4月9日，由哈佛医学院与麻省理工学院Todd R. Golub和Robert T. Manguso教授研究团队，在国际顶尖期刊Science在线发表题为：Sialylated CD43 forms a glyco-immune barrier that restrains antileukemic immunity的论文。研究发现在人急性髓系白血病（AML），逃避巨噬细胞吞噬的“别吃我"的信号是CD43而不是CD47。
研究人员通过体外全基因组功能缺失型 CRISPR 筛选，鉴定出调控人巨噬细胞吞噬作用的主要通路。出人意料的是，尽管CD47在小鼠模型中被明确证实为关键的“别吃我"经典信号，但该研究指出，在人体内CD47对巨噬细胞的抑制作用可能较弱，真正的免疫屏蔽机制或由CD43修饰形成的“糖盾"主导。CD43是AML逃避巨噬细胞吞噬的关键分子。经O-连接糖基化和唾液酸化修饰的CD43形成糖免疫屏障，物理隔绝了巨噬细胞、NK细胞和T细胞介导的杀伤。CD43不仅抑制人巨噬细胞吞噬作用，还可抑制人自然杀伤（NK）细胞与 T 细胞的细胞毒性。从而抑制抗白血病免疫反应。
急性髓系白血病（AML）是一种骨髓中异常原始粒细胞快速增殖的血液系统恶性肿瘤，多见于成人，起病急、进展快，需及时干预。其病因与基因突变、化学毒物、辐射、遗传因素相关，治疗以化疗、靶向治疗、造血干细胞移植为主，预后与年龄、基因分型、治疗反应密切相关。
CD47，也被称为整合素相关蛋白(integrin associated protein，IAP)，是免疫球蛋白超家族成员。在多种正常细胞中广泛表达，如红细胞、白细胞、血小板、内皮细胞。此外还在干细胞、肿瘤细胞中表达。生理下尤其在红细胞及血管内皮细胞中高表达。
CD47可与信号调节蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)、血小板反应蛋白(thrombospondin-1, TSP1)以及整合素(integrins)相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列的反应。
CD47 与巨噬细胞表面的 SIRPα 受体结合会表达 “别吃我" 信号。然而，这一生理机制被狡猾的肿瘤细胞利用，肿瘤细胞也会通过高表达CD47，逃脱被巨噬细胞吞噬。理论上讲，靶向CD47 抗体可以阻断肿瘤细胞上的“别吃我"信号，激活 “吃我" 信号，促使巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。
十年前，也是就2016年，一家以CD47命名的公司，Forty Seven公司成立。其创始人是斯坦福大学的Irv Weissman教授。该公司的主打研发项目是一种名为5F9(magrolimab)的抗CD47单克隆抗体。
Forty Seven公司成立伊始就获得7500万美元的A轮融资，使得CD47抗体几乎一夜之间爆红，被行业普遍认为是继PD-1/PD-L1之后，肿瘤免疫领域的下一个重要靶点。当时的研究发现，癌细胞比正常细胞表达了更多的CD47分子，释放"别吃我"信号，因此巨噬细胞就不会吞噬癌细胞。
很快，CD47抗体5F9就被美国FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格。2019年的临床数据非常积极，药效也不错。亮眼的表现，吸引吉利德科学（Gilead Sciences）于2020年3月2日 宣布与Forty Seven达成最终收购协议，以每股95.50美元现金、总价值约49亿美元的价格收购该公司。
介绍：
肿瘤微环境中的巨噬细胞可通过吞噬作用和或直接杀伤肿瘤细胞活性发挥抗肿瘤效应。肿瘤细胞的吞噬经由抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和抗体非依赖性细胞吞噬作用（AICP）两种机制实现。尽管已有充分证据表明巨噬细胞能够在急性髓系白血病（AML）及其他疾病中介导肿瘤控制，但包括抗 CD47 中和抗体在内、可增强巨噬细胞吞噬功能的治疗药物，并未带来临床结局的改善。因此，研究人员需要更全面地阐明抑制人巨噬细胞吞噬作用的肿瘤内在因子。
原理：
为系统性鉴定调控人巨噬细胞吞噬作用的关键信号通路，研究团队在与人单核细胞来源巨噬细胞共培养的人急性髓系白血病（AML）细胞系中，开展了全基因组 CRISPR 敲除筛选。
结果：
研究人员通过体外全基因组功能缺失 CRISPR 筛选，鉴定出调控人巨噬细胞介导抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis , ADCP）与抗体非依赖性细胞吞噬作用（antibody-independent cellular phagocytosis, AICP）的主要通路。出乎意料的是，研究人员发现经典的 “别吃我" 信号分子CD47 对人巨噬细胞的吞噬作用几乎无影响；与之相反，CD47 可显著抑制小鼠巨噬细胞的吞噬作用。此外，研究人员确定 主要组织相容性复合体 I 类分子（MHC I） 是 ADCP有效的负向调控因子。
通过整合 AICP 与 ADCP 筛选结果，研究人员发现O - 连接糖基化通路和唾液酸化通路可同时负向调控 AICP 与 ADCP。CD43（一种高度唾液酸化的细胞表面糖蛋白）是 O - 连接糖基化与唾液酸化通路发挥抑制作用的主要介导分子。CD43 的抑制活性依赖其唾液酸残基和胞外域长度，但不依赖经典的唾液酸结合受体 SIGLEC-1、SIGLEC-7 与 SIGLEC-9。
CD43 表达会降低免疫效应细胞与白血病细胞之间的相互作用亲和力，这一结果与 “CD43 通过形成空间位阻或静电糖萼屏障，减少细胞表面相互作用" 的模型一致。研究人员发现 CD43 在急性髓系白血病（AML）患者样本中高表达，使用抗体抑制 CD43 可增强巨噬细胞对 AML 细胞系及患者原代样本的吞噬作用。最后，研究人员证实 CD43 不仅抑制人巨噬细胞的吞噬作用，还可抑制人自然杀伤（NK）细胞与人 T 细胞的细胞毒性。
结论：
细胞表面糖蛋白CD43是先天免疫与适应性抗白血病免疫反应的强效抑制因子。CD43 对免疫细胞的抑制作用依赖于由O - 连接糖基化与唾液酸化通路介导的翻译后唾液酸修饰。因此，唾液酸化 CD43可作为急性髓系白血病（AML）治疗的潜在药物靶点。
CD43（又称唾液酸黏蛋白 Sialophorin / 白细胞唾液酸蛋白 Leukosialin）是I 型单次跨膜、高度 O - 糖基化、棒状刚性黏蛋白样糖蛋白，结构上以超长、高负电、高度唾液酸化的胞外域为核心特征。CD43 从传统免疫黏附分子，到该最新研究为人类 AML 主导的糖免疫检查点，通过超长唾液酸化胞外域形成物理屏障，广谱抑制固有与适应性抗白血病免疫，是突破 AML 免疫治疗耐药的核心靶点。CD43功能研究正历经从免疫细胞黏附信号、T 细胞活化调控，到肿瘤糖免疫检查点的范式升级，该《Science》重磅发现将其确立为 AML 中主导人类巨噬细胞吞噬抑制的核心 “别吃我" 信号，改写血液肿瘤免疫逃逸认知。
