2026年4月21日，由哈佛医学院、波士顿儿童医院的Christopher A. Walsh教授研究团队，在国际顶尖期刊Cell在线发表题为：Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states的论文。研究发现富含源自血液系统的克隆性造血相关的体细胞突变，在阿尔茨海默病患者的大脑小胶质细胞样巨噬细胞中异常富集，并驱动这些细胞表现出强烈的促炎症和增殖状态，从而可能加剧神经退行性病变。全新引入克隆性造血→外周免疫→脑内神经炎症打通成一条完整致病轴。
阿尔茨海默病（AD）是一种以小胶质细胞介导神经炎症为特征的神经退行性疾病。对 311 例脑组织样本进行深度靶向测序（测序深度＞1000 倍） 发现：AD 患者大脑中癌症驱动基因的体细胞单核苷酸变异（sSNV） 显著富集，尤其集中在与克隆性造血（CH） 相关的基因上。
这类体细胞单核苷酸变异与细胞克隆扩增密切相关，既存在于大脑多个区域的小胶质样脑巨噬细胞（microglia-like brain macrophages：MLBM） 中，也可在配对外周血中检出，提示其很可能起源于造血系统。
对另外 62 例 AD 及对照组脑组织开展单细胞核 RNA 测序结果显示：AD 患者的小胶质样脑巨噬细胞中，与克隆性造血相关的体细胞拷贝数变异（sCNV） 明显增多；而单细胞多组学分析进一步证实，携带 sSNV 和 sCNV 的小胶质样脑巨噬细胞，呈现出炎症活化与增殖的转录组特征，与疾病相关小胶质细胞的特征高度吻合。
在携带TET2、ASXL1、DNMT3A变异的诱导多能干细胞分化小胶质样细胞模型中，体外模型可重现出上述特征。
本研究表明：小胶质样脑巨噬细胞中的克隆性体细胞驱动突变在阿尔茨海默病患者体内显著富集，或可促进神经炎症与神经退行性病变的发生发展。
论文截图
大规模遗传关联研究已证实小胶质细胞在阿尔茨海默病（AD）发病机制中的重要作用。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）内的固有巨噬细胞，起源于胚胎发育早期卵黄囊的红系 - 髓系祖细胞。尽管小胶质细胞仅占大脑皮层细胞总数的约 5%，却在大脑发育、损伤应答、病原体防御，以及调控衰老和神经退行性病变相关细胞应答中发挥关键作用。
在阿尔茨海默病病理状态下，小胶质细胞一旦异常活化，会促进突触丢失与神经元凋亡，同时加剧 tau 蛋白病进展。此外，近年研究发现：衰老或神经退行性病变过程中，骨髓来源的外周血单核细胞可透过受损的血脑屏障（BBB）浸润入脑，并分化为小胶质样细胞，其转录组特征与功能均和脑驻留小胶质细胞高度相似。
在正常发育及衰老过程中，所有已研究的细胞类型均会不断累积体细胞变异。由细胞增殖与生存适应性相关基因的体细胞变异驱动的克隆扩增，是肿瘤发生的主要诱因；近年也在多种非肿瘤细胞中发现克隆扩增现象，且多数无明显病理表型。血细胞的克隆扩增被称为克隆性造血（CH），其发生率随年龄增长显著升高，不仅会增加血液系统恶性肿瘤风险，还意外与心血管疾病风险上升相关<，推测机制与突变细胞引发的炎症效应有关。
意义未明克隆性造血（CHIP）（特指肿瘤驱动基因中的体细胞单核苷酸变异 sSNV、体细胞插入缺失变异 sIndel）与嵌合染色体异常（mCAs）（特指克隆性造血中富集的染色体水平体细胞拷贝数变异 sCNV），是推动克隆性造血进展的两大类主要体细胞变异类型。
近期两项主要利用外周血细胞全外显子测序（WES）数据开展的 CHIP 变异研究，分别得出其对阿尔茨海默病风险无影响或具有保护作用的结论。但受限于测序深度不足（＜70 倍），这类研究难以检测变异等位基因频率（VAF）较低的体细胞变异。后续一项采用深度靶向 Panel 测序的研究发现：与年龄匹配对照组相比，阿尔茨海默病患者外周血样本中 CHIP 变异负荷显著升高，且主要由低 VAF 变异驱动；针对约 3 万例病例与对照的全基因组测序（WGS）研究，也独立验证了阿尔茨海默病患者 CHIP 变异升高这一现象。
少量针对人脑组织样本的初步研究提示：与肿瘤相关的基因变异及细胞克隆增殖，可发生于终身保持增殖活性的脑小胶质细胞中。此外，肿瘤常见驱动突变BRAF p.V600E在小胶质细胞谱系中的体细胞变异，已被证实不诱发肿瘤；而是通过驱动突变小胶质细胞发生克隆扩增与异常活化，继发导致神经元退行性损伤，该结论在小鼠模型和人类样本中均得到验证。
本研究采用两种相互独立、互为验证的研究策略，基于两个阿尔茨海默病研究队列共 221 例阿尔茨海默病脑组织样本、152 例对照脑组织样本，直接探究脑组织内体细胞肿瘤驱动变异是否与阿尔茨海默病相关（图 1A、1B）。结果发现：相较于对照组，阿尔茨海默病患者大脑中体细胞驱动变异负荷一致性升高，且变异显著富集于既往已报道的克隆性造血及其他癌前病变相关基因。
这类体细胞变异高度富集在一类转录组特征与小胶质细胞无法区分的细胞中，本研究将其定义为小胶质样脑巨噬细胞（MLBM），且富集程度显著高于其他脑细胞类型。对携带克隆性造血变异的原代小胶质样脑巨噬细胞开展表观基因组与转录组分析，同时对体外诱导多能干细胞（iPSC）分化、携带克隆性造血变异的小胶质样细胞进行转录组测序；结果均证实，突变细胞呈现促炎、促增殖的转录特征，而该特征既往已被证实与神经退行性病变密切相关（图 1B、1C）。
图1.实验设计与分析策略的概要示意图
该研究核心发现
•与克隆性造血相关的体细胞变异在阿尔茨海默病患者脑组织中表达升高
•这类驱动变异广泛分布于大脑各区域的小胶质细胞样巨噬细胞中
•突变型小胶质细胞样巨噬细胞在体内呈现疾病相关特征
•携带驱动突变的诱导多能干细胞（iPSC）来源小胶质样细胞可体外实验重现体内疾病特征
图2.源自外周突变细胞克隆引发AD的机制示意图。健康大脑遭遇血液中的突变细胞入侵，在炎症压力下，突变细胞克隆扩增并主导大脑微环境，最终加速神经元死亡，引发AD。体细胞克隆驱动突变 → 改变小胶质 / 巨噬细胞表型 → 促神经炎症、促神经元退变 → 推动 AD 发生发展。属于因果偏向：突变在前，AD 病理在后。
总之，该研究的突破发现：把克隆性造血体细胞突变、脑内小胶质样巨噬细胞异常活化、阿尔茨海默病神经退行病变三者从人群样本→单细胞多组学→细胞功能模型完整串联，证明体细胞克隆突变是 AD 的重要上游驱动因素，而非单纯伴发。研究改写了AD的传统认知，全新病因独立于β淀粉样蛋白，Tau蛋白和APOE4基因外，把AD重新定义为一种免疫细胞克隆性驱动的炎症性疾病，这意味着AD不仅仅是神经退行性疾病，更是一种免疫细胞克隆性扩张。针对血液或脑脊液中的基因突变，既可能作为阿尔茨海默病的生物标志物，用于早期诊断或疾病进展监测；又可能开发药物为阿尔茨海默病提供新的治疗靶点和策略。
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原始文献
Huang AY, Zhou Z, Talukdar M, et al. Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states. Cell. Published online April 21, 2026. doi:10.1016/j.cell.2026.03.040
