超细颗粒长期吸入是全球八分之一死亡病例的诱因之一。吸入颗粒物的健康危害由粒径、极性等理化特征决定。疏水性纳米级超细炭黑颗粒（nano-sized carbon black ，nCB，粒径 15～75 纳米）除来源于自然环境（山林火灾、露天有机废弃物焚烧）与工业生产外，烟草燃烧也会生成 ，其可在肺泡巨噬细胞内蓄积并造成 DNA 双链断裂。动物实验证实，小鼠暴露于 nCB 后可依赖辅助性 T 细胞 17（TH17）分化与炎症小体活化通路诱发肺气肿。尽管超细颗粒暴露与人群死亡率升高密切相关，但这类微粒能否、通过何种机制参与肺癌发生与转移，目前尚不明确。
长期吸入超细颗粒会诱导炎性细胞募集，促使肺组织与外周循环中白介素 - 1β（IL-1β）、白介素 - 6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）等促炎因子水平升高 。吸烟人群与 nCB 暴露人群肺部高表达 IL-6、IL-1β 及 IL-17A，是肺气肿发病的关键驱动因素 (6,9)。本团队前期研究证实，nCB 诱导肺部吞噬细胞炎症小体活化是肺气肿进展的必要条件，但 nCB 如何改变巨噬细胞生理功能仍缺乏阐释。此外，活性氧（ROS）可通过干扰巨噬细胞与肺泡上皮细胞功能，在超细颗粒诱导的肺部损伤模型中介导炎症反应。临床虽可采用抗炎、抗氧化手段干预肺损伤，但难消除炎症，原因在于颗粒物停止暴露后仍会长期滞留于肺组织内。
线粒体是机体能量代谢与信号调控中枢，对氧化应激高度敏感。线粒体活性氧（mtROS）能够启动炎症小体组装、激活下游半胱天冬酶，进一步损伤线粒体并放大炎症应答；与之相反，抑炎因子白介素 - 10（IL-10）可诱导自噬清除受损线粒体、恢复氧化磷酸化（OXPHOS）水平，进而消退炎症。
代谢产物是重塑免疫细胞功能的关键微环境信号。例如肿瘤源性致癌代谢物乳酸可酸化肿瘤微环境，利于调节性 T 细胞（Treg）增殖富集，助力肿瘤实现免疫逃逸。相较于对照组，乳酸脱氢酶 A（Ldha）敲除荷瘤小鼠体内髓系来源抑制细胞数量减少、细胞毒性自然杀伤（NK）细胞数量显著上升 。乳酸还可为非小细胞肺癌（NSCLC）三羧酸循环供能，肿瘤微环境中乳酸蓄积会促进肿瘤侵袭、降低抗肿瘤药物疗效。
本研究探究了重度吸烟者肺内富集、且广泛存在于有机质燃烧产物中的污染物 nCB 促发肺癌的作用及机制。结果表明：不受肺癌亚型限制，nCB 可上调肺抗原提呈细胞（APC）与巨噬细胞糖酵解通路表达；同时证实雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）- 缺氧诱导因子 1α（HIF1α）是 nCB 调控巨噬细胞乳酸生成的核心通路，乳酸进一步诱导肺部致耐受型免疫细胞富集、缩短肿瘤潜伏期并促进肿瘤转移。综上，该研究阐明了肺内 nCB 蓄积诱发非小细胞肺癌的分子机制，凸显该污染物带来的公共卫生风险。
氯膦酸盐脂质体Clodronateliposomes清除肺泡巨噬细胞加剧nCB诱导的炎症反应与肿瘤进展
图7.为探究 CD11c⁺Siglec F⁺肺泡巨噬细胞在非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用，本研究采用氯膦酸盐脂质体细胞清除方案开展实验（图7E）。结果显示 CD11c⁺Siglec F⁺肺泡巨噬细胞数量显著下降，证实脂质体清除模型构建有效（图 7F）。经氯膦酸盐处理、同时暴露 nCB 的 Pts4d/d 小鼠体内乳酸含量、间质巨噬细胞与 Ly6c⁺单核细胞水平均显著升高（图 7G）；肺组织中 PD-1⁺LAG3⁺的 CD4、CD8 阳性 T 细胞及 FOXP3⁺调节性 T 细胞（Treg）数量同步增多（图 7H）。上述表型伴随白介素 - 1β（IL-1β）上调、白介素 - 10（IL-10）下调，而 IL-6 表达无明显变化（图 7I）。氯膦酸盐处理组小鼠肺部成瘤率达 62.5%（8 只中 5 只成瘤），远高于对照组（7 只无一成瘤，0%）（图 7J）。综上结果表明：在 nCB 暴露的 Pts4d/d 小鼠肺内，肺泡巨噬细胞能够抑制炎症反应与肿瘤进展。
论文信息：
论文题目：Chronic exposure to carbon black ultrafine particles reprograms macrophage metabolism and accelerates lung cancer
期刊名称：Science Advances
时间期卷：Vol 8, Issue46(2022)
在线时间：2022年11月16日
DOI: 10.1126/sciadv.abq0615
产品信息：
货号：CP-005-005
规格：5ml+5ml
品牌：Liposoma
产地：荷兰
名称：Clodronate Liposomes&Control Liposomes
办事处：靶点科技
Clodronate Liposomes氯膦酸盐脂质体鼻腔滴鼻清除肺泡巨噬细胞。荷兰Liposoma巨噬细胞清除剂ClodronateLiposomes见刊于Science Advances：长期暴露于超细炭黑颗粒可重编程巨噬细胞代谢并加速肺癌进展。
Liposoma巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes氯膦酸二钠脂质体清除巨噬细胞的材料和方法：
Pts4d/d mice age at 3 months were exposed to five doses of nCB (0.5 mg/50 μl) in 1.5 weeks. Mice were given 50 μl of clodronate liposome or control liposome (Liposoma) intranasally for 3 weeks (three times/week) after the third dose of nCB. Mice were euthanized for analysis 2 days after the final clodronate treatment.
3 月龄 Pts4d/d 小鼠在 1.5 周内分 5 次给予超细炭黑颗粒（nCB，单次给药 0.5 毫克 / 50 微升）气道暴露。在第 3 次 nCB 给药结束后，连续 3 周经鼻腔滴注氯膦酸脂质体或对照空脂质体（品牌：Liposoma），每周给药 3 次。末次脂质体处理 2 天后处死小鼠并开展各项检测。
巨噬细胞清除材料和方法文献截图：氯膦酸盐脂质体Clodronateliposomes清除肺泡巨噬细胞加剧nCB诱导的炎症反应与肿瘤进展
