2026年7月2日，由剑桥大学Timotheus Y. F. Halim和多伦多大学Matthew B. Buechle教授研究团队，在国际顶尖期刊Science在线发表题为：ILC2s regulate a fibroblast progenitor niche in the pancreas的论文。研究发现胰腺组织驻留2型固有淋巴细胞（ILC2s） 和Tim4⁺巨噬细胞正负调控是决定局部成纤维细胞空间分布模式的核心编排者。
本研究发现，2型固有淋巴细胞（ILC2：Type 2 innate immune cells）可与表达Pi16、Dpp4、Ly6c基因的成纤维细胞，共同定位于包裹胰腺实质的胰腺外分泌部间质微环境中。警报素IL-33可激活ILC2，进而特异性激活Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞；该类成纤维细胞具备祖细胞潜能，可分化为胰腺实质内的Col15a1⁺成纤维细胞。在健康小鼠体内，ILC2对维持胰腺成纤维细胞的基线数量至关重要，该基线水平决定了急性胰腺炎发病过程中的炎症稳态基准。
此外，急性胰腺炎发病期间释放的IL-33可激活ILC2–Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞调控轴，介导胰腺损伤后的细胞重塑与组织修复。研究证实，ILC2分泌的IL-13是促进Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞增殖的核心细胞因子。但在IL-33介导的炎症反应中，还存在非ILC2依赖性的外源性负反馈机制，可限制成纤维细胞的过度增殖。
本研究利用成纤维细胞靶向性活体邻近标记试剂开展实验，发现Tim4⁺组织驻留巨噬细胞可通过直接吞噬作用，调控Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞的种群动态变化，形成ILC2驱动的正向信号与巨噬细胞介导的负向反馈之间的动态平衡。最后，研究发现ILC2–Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞微环境会在胰腺癌变早期发生扩增，并在局部包裹胰腺上皮内瘤变（PanIN）病灶。谱系示踪小鼠实验证明，Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞是特定癌相关成纤维细胞（CAF）亚型的高效前体细胞库。同时，胰腺导管腺癌（PDAC）原位模型实验表明，ILC2缺陷会导致肿瘤微环境中癌相关成纤维细胞的密度显著降低。
论文截图
成纤维细胞是一类存在于几乎所有器官中的组织驻留异质性细胞群，参与维持组织结构、器官稳态、介导炎症反应及组织修复等生物学过程。反之，成纤维细胞功能失调会诱发纤维化疾病，并推动肿瘤发生发展。基质微环境可适配不同器官部位的特异性特征，同时响应各类生理及病理信号。随着学界对稳态及病理状态下基质细胞多样性的认知不断深入，关于成纤维细胞起源发育的相关问题再次成为研究热点。一类特异性表达Pi16、Dpp4、Ly6c1基因的成纤维细胞亚群，广泛存在于多种器官的生理稳态及疾病状态中，但该细胞群的原位维持机制及其生物学、病理学功能目前尚不明确。
以2型固有淋巴细胞（ILC2）为代表的组织驻留淋巴细胞，是维持组织稳态的重要调控介质。ILC2定植于黏膜屏障的上皮干细胞微环境中，可直接调控上皮细胞的生物学功能。此外，ILC2分泌的白介素‑13（IL‑13）能够激活成纤维细胞、诱导组织纤维化；同时，上皮细胞或成纤维细胞分泌的细胞因子（包括损伤相关警报素IL‑33）可直接激活ILC2。据此推测，局部成纤维细胞与ILC2的相互作用可形成正反馈环路，是组织纤维化发生的核心基础。但目前关于ILC2在生理稳态、炎症消退及肿瘤发生过程中的具体功能，仍存在大量研究空白。
胰腺外分泌部主要由腺泡上皮细胞和导管上皮细胞构成，负责合成分泌消化酶，是胰腺的主体结构。胰腺内的各类成纤维细胞亚群可实现原位自我维持，并参与损伤诱导的炎症反应。应激或坏死的成纤维细胞可释放IL‑33，同时伴随其他损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。但目前尚不明确，局部成纤维细胞的组成特征如何调控机体的急性损伤应答。此外，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，分子表型和功能各异的癌相关成纤维细胞（CAF）亚群发挥着关键作用，但其细胞起源与发育机制仍存在诸多未解之谜。
本研究采用双光子显微镜对IL13^tdTom/+ IL33^Cit/+小鼠胰腺组织进行成像，观察2型固有淋巴细胞（ILC2）与IL-33分泌细胞的解剖定位关系（图1A、附图S1A）。研究预先用IL-33处理小鼠，用以增强IL-13-tdTomato荧光信号，保障ILC2可被清晰成像观测。
既往研究报道ILC2可分布于胰岛及周边大血管周围，但本研究结果显示，IL-13细胞主要富集在胰腺实质外周的间质隔膜与被膜组织中。此外，研究者发现IL-33细胞同样定植于该富胶原间质微环境中，并与IL-13细胞发生共定位（附图S1B）。
附图S1.胰腺间质微环境中2型固有淋巴细胞（ILC2s）与IL-33⁺阳性成纤维细胞共定位。
由于双光子显微镜存在成像深度限制，本研究进一步对大范围组织切片开展多重免疫荧光成像分析。本研究通过Gata3阳性、CD3阴性的表型特征鉴定胰腺ILC2（图1B），成像结果与双光子观测结果一致：绝大多数胰腺ILC2分布于隔膜及被膜间隙，与IL-33阳性细胞紧密相邻；且这类IL-33阳性细胞可表达成纤维细胞标志物平足蛋白（Pdpn）（附图S1C、参考文献1、20）（图1C、附图S1D）。仅有少部分ILC2分布于血管外膜、胰腺实质或胰岛周围。
此外，本研究对胰腺透明化样本进行三维成像，结果显示在无任何处理的稳态小鼠中，胰腺外分泌部被膜区域同样存在ILC2分布（图1D、附图S1E、视频S1）。
对未处理小鼠的胰腺组织进行流式细胞术检测，结果显示绝大多数IL-33细胞共表达平足蛋白（Pdpn）与泛成纤维细胞标志物血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）（图1E、1F、附图S1F），证实这类细胞为成纤维细胞。另有小部分IL-33细胞为CD45-CD31-Pdpn^high PDGFRα的类间皮细胞。IL-33蛋白主要富集于Pdpn阳性细胞的细胞核内，与其警报素细胞因子的功能特性一致（附图S1G）。
本研究通过对小鼠尾静脉注射PE标记的抗CD45.2抗体，利用流式细胞术分析胰腺组织驻留免疫细胞组分（图1G、附图S1H）。结果显示，表型为CD45+CD3-B220-NK1.1-Lineage-CD127+Gata3+的ILC2几乎全部为胰腺组织驻留细胞。
本研究同时检测到少量组织驻留型Gata3阳性Th2细胞（附图S1I）。无论在磷酸盐缓冲液（PBS）处理组还是IL-33处理组小鼠胰腺中，ILC2均是IL-13阳性细胞的主要细胞亚群（附图S1J）。与之相反，B细胞等循环免疫细胞均可被CD45.2抗体有效染色标记。
在髓系细胞层面，本研究在胰腺组织中鉴定出组织驻留巨噬细胞和树突状细胞（附图S1H）。多重免疫荧光结果证实，F4/80⁺Lyve-1⁺巨噬细胞同样定植于胰腺间质组织中（附图S1K）。此外，维A酸相关孤独受体γt（RORγt）阳性的3型固有淋巴细胞（ILC3）主要分布于胰腺引流淋巴结，在PBS处理及IL-33处理小鼠的胰腺组织中几乎检测不到（附图S1L）。
综上，ILC2属于胰腺组织驻留免疫细胞。无论是生理稳态状态，还是IL-33诱导的炎症状态下，ILC2均定位于胰腺外分泌部的特异性解剖微环境中，并与IL-33阳性成纤维细胞稳定共定位（图1H）。
图1.ILC2与IL-33阳性成纤维细胞在胰腺间质微环境中共定位。主要富集于胰腺实质周围的间质隔膜及被膜组织。
组织微环境内的细胞间交流极大依赖于细胞的空间邻近度与直接接触。尽管ILC2与Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞之间不存在直接物理相互作用，但在炎症状态下，Tim4组织驻留巨噬细胞可与成纤维细胞发生接触，并通过吞噬作用限制快速增殖的Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞数量。ILC2分泌的IL-13虽可促进Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞的早期增殖，但ILC2同时能够抑制Col15a1⁺Eng⁺Ly6c⁺成纤维细胞的数量，该过程可能通过IL-6家族细胞因子与组织驻留巨噬细胞介导的间接机制实现。
这种双重调控功能进一步说明，ILC2在胰腺成纤维细胞微环境的稳态平衡中发挥核心作用，对急性组织损伤修复与组织稳态维持具有重要意义。既往研究已在解剖位置独特的胰岛及血管周围微环境中发现胰腺ILC2，但这类ILC2仅占胰腺总ILC2的小部分。在稳态小鼠胰腺中，ILC2属于数量相对较少的免疫细胞亚群，但本研究发现，ILC2–Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞微环境可在肿瘤前体病变周围发生显著扩增。
值得注意的是，现有研究表明ILC2在胰腺癌中既可发挥促肿瘤作用、也可发挥抗肿瘤作用，提示目前学界对胰腺ILC2的功能认知仍不完整。尽管如此，慢性胰腺炎、胰腺导管腺癌等胰腺外分泌部病变均伴随显著的基质反应，且基质重塑可推动疾病进展。本研究证实，Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞是胰腺导管腺癌中癌相关成纤维细胞的重要组成亚群。因此，阐明ILC2-成纤维细胞调控轴在疾病进展全程的激活机制，具有研究价值。
示意图: 2 型固有淋巴细胞（ILC2）调控胰腺中成纤维细胞的生物学行为。ILC2 与Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞共定位于胰腺外分泌部的间质及被膜微环境。ILC2 分泌的 IL‑13 可激活Pi16⁺Dpp4⁺Ly6c⁺成纤维细胞；该类细胞能够分化为胰腺实质内 Eng⁺Col15a1⁺成纤维细胞。这一 ILC2‑成纤维细胞调控轴，在生理稳态条件下维持组织中成纤维细胞的数量水平；急性损伤后促进成纤维细胞再生，并且在肿瘤阶段影响癌相关成纤维细胞（CAF: Cancer-Associated Fibroblast）的分化形成与细胞丰度。
ILC2调控成纤维细胞核心机制
•共定位与激活：ILC2 与表达Pi16、Dpp4、Ly6c基因的成纤维祖细胞共同定位于外分泌胰腺的间质区域。当成纤维细胞释放“警报素"IL-33时，会特异性激活 ILC2。
•关键信号分子：激活后的 ILC2 分泌IL-13，这是刺激 Pi16+ 成纤维祖细胞增殖并分化为Col15a1+ 成纤维细胞的关键因子，从而维持胰腺成纤维细胞的基线数量。
•动态平衡调节：该过程存在负反馈机制，如Tim4+组织驻留巨噬细胞可能通过直接吞噬作用，限制成纤维细胞的过度增殖，确保微环境动态平衡。
总之，研究的突破性在于揭示ILC2（2 型固有淋巴细胞）作为胰腺成纤维细胞的“总指挥官"，通过特定信号通路调控成纤维祖细胞微环境，维持器官稳态并参与疾病修复。研究结果为理解胰腺炎和胰腺癌的发病机制提供了新视角，也为相关疾病的治疗开辟了新靶点。
为研究Tim4+组织驻留巨噬细胞的功能，研究者采用三次腹腔注射抗CSF1R抗体来清除Tim4+组织驻留巨噬细胞。荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂氯膦酸二钠脂质体Clodronate Liposomes，氯膦酸盐脂质体，广泛用于体内单核巨噬细胞清除。产品频频登刊Cell，Nature和Science，助力突破发现。如需订购，可以随时联系。技术支持可以联系大中华代理商靶点科技（Target Technology），专业技术团队给您单核巨噬细胞清除提供整套解决方案。
原始文献
Yip T, Stockis J, Simpson C, et al. ILC2s regulate a fibroblast progenitor niche in the pancreas. Science. 2026;393(6806):eaea5113. DOI:10.1126/science.aea5113
