血小板输注是治疗严重血小板减少症患者的关键救命手段。目前，血小板制剂主要依赖于志愿献血者的全血捐献。健康献血者的有限可及性、血小板短暂的保质期及其易受污染的特性，共同对血小板供应构成了重大制约。此外，许多患者需要反复输注血小板，进一步加剧了现有的供需失衡。近年来，干细胞研究和再生医学的飞速发展为解决临床血小板短缺问题带来了创新思路。具体而言，利用干细胞诱导分化和细胞重编程技术，已能够在体外生成巨核细胞（MKs）和血小板，为满足日益增长的血小板产品需求提供了一条有前景的解决方案。
直接谱系重编程技术能够促进生成适用于细胞治疗应用的所需细胞类型。多项研究表明，特定转录因子（TFs）的过表达可将小鼠或人源体细胞重编程为造血干细胞和祖细胞（HSPCs）、红系祖细胞以及巨核细胞（MKs）。然而，基于转录因子的重编程方法需要进行基因操作，这引发了安全性顾虑，并阻碍了其临床应用。相比之下，具有显著优势的小分子化合物可以替代转录因子，将体细胞转化为所需细胞，包括诱导多能干细胞（iPSCs）、造血干细胞和祖细胞（HSPCs）、内胚层祖细胞、神经元和心肌细胞。此前报道过，由四种小分子[4M；Bix01294、RG108、PD0325901和丙戊酸（VPA）]组成的特定组合，能够驱动脐血成红细胞重编程为可生成血小板的巨核细胞。这一发现促使探索，是否可以将数量更丰富且在临床上更易获取的T细胞，通过化学重编程方法获得巨核细胞命运。T细胞是体外生成巨核细胞的理想起始材料，在脐血或外周血单核细胞中占比达40%–70%。通过化学重编程将T细胞转化为巨核细胞，为安全高效地生产血小板提供了一种可行的种子细胞来源。
在本研究中，研究者观察到，最初能成功将成红细胞转化为巨核样细胞的4M小分子组合，在诱导CD3⁺ T细胞化学重编程为诱导巨核细胞（iMKs）时效率相对较低。通过高通量小分子筛选，对重编程方案进行了优化，并发现Janus激酶1（JAK1）抑制剂AZD4205能够增强T细胞向iMKs的化学重编程效率。T细胞来源的iMKs表现出典型的巨核细胞特征和功能。单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示了iMKs的异质性，鉴定出不同的iMK亚群，包括循环偏向、免疫偏向和产血小板偏向的巨核细胞。伪时间分析进一步描绘了这种异质性背后的不同发育路径。在功能上，iMKs在体外可生成前血小板结构，并释放血小板样颗粒。体内移植实验进一步证实，输注至血小板减少症小鼠体内的iMKs，能够向外周血中释放功能性人血小板。
实验设计：
实验原理：
在输注诱导巨核细胞（iMKs）前，先用Clodronate Liposomes氯膦酸脂质体清除小鼠体内的巨噬细胞。
1.减少免疫清除：巨噬细胞是重要的吞噬细胞，会识别并清除输注的外来细胞（如人源iMKs）。提前清除它们，可以延长输注细胞在体内的存活时间，提高移植效率。
2.改善移植微环境：巨噬细胞参与炎症反应，清除后可能为输注细胞创造一个更友好的“归巢"和分化微环境。
3.标准化实验条件：通过药物清除，可以减少个体间巨噬细胞水平的差异，使实验结果更具可比性。
•工作原理：ClodronateLiposomes里面的氯膦酸二钠被包裹在脂质体中，注射后会被巨噬细胞特异性吞噬。脂质体在细胞内被消化后，释放高浓度的氯膦酸二钠，从而诱导巨噬细胞凋亡，实现清除目的。
•供应商：荷兰Liposoma 公司（荷兰阿姆斯特丹）。
•货号：CP-005-005
•品名：ClodronateLiposomes&Control liposomes
巨噬细胞清除剂在化学诱导重编程T细胞向巨核细胞的应用原理，参考文献信息如下。
论文信息：
论文题目：Efficient chemical reprogramming of human T cells into functional megakaryocytes and platelets
期刊名称：Science Advances
时间期卷：Vol 12, Issue29(2026)
在线时间：2026年7月15日
DOI: 10.1126/sciadv.aeb31
