2026年8月28日，IRCCS Marco De Giovanni、Matteo Iannacone通讯在Science Immunology发表论文“Platelet-derived serotonin drives age-related lung pathology in SARS-CoV-2 infection"。
该研究利用年龄依赖性重症CoV小鼠模型，系统探讨了血小板来源的血清素在SARS-CoV-2感染后肺部病理中的作用。中年小鼠与年轻小鼠在感染相同剂量的小鼠适应株SARS-CoV-2后呈现截然不同的临床表型，中年小鼠出现显著的体重下降、气道阻力指标升高及肺组织透明膜形成和血栓沉积，而年轻小鼠基本无症状。这种年龄相关的疾病严重程度差异无法用病毒载量或适应性免疫应答的差异充分解释，中年小鼠肺内病毒滴度仅轻度升高，T细胞活化水平和细胞因子产生与年轻小鼠相当。
作者将研究焦点转向血小板功能。结果显示，中年小鼠血小板计数升高，且在PAR4激活肽、花生四烯酸和二磷酸腺苷刺激后表现出更强的P选择素暴露和聚集能力。肺组织免疫荧光证实中年感染小鼠肺微血管内存在大量血小板聚集和纤维蛋白沉积。通过Emfret抗GPIbα抗体清除循环血小板后，中年小鼠的体重下降和肺功能损伤均显著减轻，肺内纤维蛋白沉积几乎消失，而病毒载量和免疫细胞组成无显著变化。阿司匹林联合氯吡格雷的双重抗血小板治疗同样改善了肺功能并减少纤维蛋白沉积，但单药治疗无效，提示需要足够强度的血小板激活抑制才能产生保护效应。
机制层面，作者发现中年小鼠和老年健康供者血小板在激动剂刺激后释放血清素的能力显著增强，而血小板内血清素含量、SERT表达及血浆血清素水平在年龄组间无显著差异。通过三周Fluoxetine预处理以耗竭血小板血清素后，中年感染小鼠的血小板激活和聚集明显受抑，体重下降和肺功能损伤均得到显著改善，肺内血小板聚集和纤维蛋白沉积几乎消失。Fluoxetine的保护效应在缺乏单核细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞或淋巴细胞的多种免疫缺陷模型中均得以保留，表明该效应依赖于血小板内在机制而非免疫调节。此外，5-HT2A受体拮抗剂酮色林无论预防性还是治疗性给药，均能减轻中年小鼠的疾病严重程度并改善肺功能。
为直接证实血小板来源血清素的因果作用，作者构建了骨髓嵌合小鼠，利用hGPIbα转基因与Sert敲除小鼠的混合骨髓重建，再以Emfret抗hGPIbα抗体R300选择性清除Sert充足的血小板，从而获得循环血小板特异性Sert缺陷的小鼠。这些小鼠在感染后表现出更轻的体重下降和更好的肺功能，血小板P选择素暴露减少，肺内纤维蛋白沉积显著降低，病毒复制不受影响。血清素通过与ADP共刺激可恢复Sert缺陷血小板的激活水平，进一步确认了血清素在血小板高反应性中的放大作用。
在血栓形成下游，作者发现中年小鼠血小板中膜联蛋白V阳性的促凝血小板比例升高，而Fluoxetine处理可降低该比例。人富血小板血浆中，血清素与ADP共刺激显著增强凝血酶生成峰值。使用直接凝血酶抑制剂阿加曲班阻断纤维蛋白形成后，中年感染小鼠的肺纤维蛋白沉积减少，体重下降减轻，肺功能得到保护，且病毒载量无变化。这一系列结果表明，血小板来源的血清素通过放大血小板促凝活性，促进纤维蛋白在肺微血管内的沉积，从而驱动年龄相关的呼吸功能障碍。
该研究进一步明确了血清素-纤维蛋白轴在CoV相关凝血病中的关键地位。与肝素不同，阿加曲班能够直接抑制已与血凝块结合的凝血酶，这可能解释了肝素仅对非重症患者获益而阿加曲班在已形成富纤维蛋白血栓的重症状态下具有潜在优势。研究结果也为观察性研究中SSRI使用者CoV严重程度降低的临床现象提供了机制解释，并提示5-HT2A受体阻断可能作为快速起效的替代策略。总体而言，该研究确立了血小板来源血清素作为连接衰老与SARS-CoV-2感染后肺功能障碍的关键分子通路，为老年高危人群的精准抗栓治疗提供了新的潜在靶点。
