衰老是骨关节炎（OA）的主要危险因素。 膝关节稳态由关节微环境中免疫细胞与结构细胞之间的协调相互作用所调控。 衰老破坏了这一平衡，导致慢性低度炎症和免疫失调。 OA的一个基本促发因素是衰老细胞在组织中的广泛积累，从而损害软骨组织完整性和功能稳态。 巨噬细胞是组织微环境的核心调控者，其衰老是细胞衰老和免疫衰老的一个关键特征。 重要的是，巨噬细胞衰老有助于促衰老微环境的建立，并可能促进邻近非衰老细胞的继发性衰老。 尽管巨噬细胞代谢传统上通过M1/M2二元极化框架来解释， 但单细胞RNA测序研究揭示了一个多维的活化图谱。 因此，阐明衰老巨噬细胞如何促进促衰老微环境的形成，可能为OA治疗提供有吸引力的策略。
在本研究中，我们利用单细胞RNA测序鉴定出一种PTGS2高表达巨噬细胞状态，该状态在衰老小鼠滑膜组织中富集，并以促炎分泌组特征为特点。Ptgs2编码环氧合酶-2（COX-2），是前列腺素生物合成中的关键酶，在炎症过程中上调。 尽管Ptgs2上调是的炎症标志，也是NSAIDs的主要靶点，但当前针对它的疗法只能缓解症状，却无法阻止疾病进展， 这可能源于缺乏细胞特异性。Ptgs2表达究竟反映了一种更广泛的炎症状态，还是标志着一个具有致病活性的功能独特性巨噬细胞状态，目前仍不清楚。因此，我们假设PTGS2+巨噬细胞有助于促衰老炎症微环境的建立，从而为选择性COX-2抑制剂在OA中部分治疗获益但疾病修饰疗效有限提供见解。
此外，尽管OA具有慢性炎症性质，但针对经典炎症因子（IL-1β和TNF-α）的疗法，如阿达木单抗和双醋瑞因，临床疗效有限， 提示可能有其他尚未确定的因子驱动关节内的炎症级联反应。在此，我们鉴定出血小板反应蛋白1（THBS1）作为一种非经典的巨噬细胞来源介质，在巨噬细胞-软骨细胞微环境中促进软骨细胞衰老。我们的数据表明，THBS1分泌与巨噬细胞代谢状态相关，而不仅仅与炎症激活相关。这一机制将THBS1定位为巨噬细胞驱动程序的一个组成部分，该程序可能超越传统炎症通路而加速关节衰老。
将这些见解转化为治疗策略，我们假设泛化的抗炎治疗不够充分，因为它缺乏细胞精确性。尽管巨噬细胞清除策略（荷兰Liposoma氯膦酸盐脂质体）长期以来为免疫调节提供了概念验证， 但此类方法会无差别地清除致病性和修复性亚群。因此，我们开发了一种靶向脂质体系统，旨在优先调控Ptgs2+巨噬细胞。本研究表明，精确靶向细胞触发因素，而非泛化的抗炎抑制，可能有助于减少OA中促衰老巨噬细胞-软骨细胞信号传导。
Clodronate Liposomes氯膦酸盐脂质体清除小鼠关节滑膜巨噬细胞方案：
对于全关节滑膜巨噬细胞清除，按照实验时间线向每侧膝关节腔内注射（intra-articular injection）体积10 μL氯膦酸盐脂质体（C-005）或对照脂质体（P-005）。
清除效果：
论文信息：
论文题目：Targeting pro-senescent PTGS2+ macrophages alleviates chondrocyte senescence and osteoarthritis progression
期刊名称：Cell Reports
时间期卷：Volume 45, Issue 9117907
DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117907
产品信息：
货号：CP-005-005
规格：5ml+5ml
品牌：Liposoma
产地：荷兰
名称：Clodronate Liposomes&Control Liposomes
办事处：靶点科技
Clodronate Liposomes氯膦酸盐脂质体清除骨关节炎（OA）小鼠巨噬细胞荷兰Liposoma巨噬细胞清除剂ClodronateLiposomes见刊于Cell Reports：靶向促衰老的PTGS2+巨噬细胞可减轻软骨细胞衰老和骨关节炎进展。
Liposoma巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes氯膦酸二钠脂质体清除巨噬细胞的材料和方法：
In vivo macrophage depletion
DMM surgery and in vivo interventions
For DMM surgery, mice were anesthetized with 1.5%–2.0% isoflurane in oxygen and placed on a heating pad. After skin disinfection, the right knee joint was exposed through a medial parapatellar incision, and the medial meniscotibial ligament was transected under a stereomicroscope to destabilize the medial meniscus. Sham-operated mice underwent joint-capsule exposure without ligament transection. Postoperative analgesia was provided with buprenorphine (0.05 mg/kg, subcutaneously) every 12 h for 48 h. For inducible recombination, tamoxifen was dissolved in corn oil and administered intraperitoneally at 100 mg/kg once daily for 5 consecutive days; DMM or sham surgery was performed 7 days after the final tamoxifen injection unless otherwise indicated in the figure scheme. For inducible depletion in Ptgs2-P2A-CreERT2;Cd68-LSL-DTR mice (shown as Ptgs2-CreERT2;Cd68-LSL-DTR in Figure 2C), diphtheria toxin was administered intraperitoneally at 50 μg/kg according to the timeline in Figure 2C. For global synovial macrophage depletion, clodronate liposomes or control liposomes were injected intra-articularly at 10 μL per knee according to the experimental timeline.
巨噬细胞清除材料和方法文献截图：
