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ClodronateLiposomes氯膦酸二钠脂质体清除巨噬细胞原理

发布时间:2021-10-15   点击次数:181次

How Do Clodronate Liposomes Induce Apoptosis in Phagocytes?

ClodronateLiposomes氯膦酸二钠脂质体清除巨噬细胞原理


通过特定的注射方式(比如静脉,腹腔等)将 ClodronateLiposomes 给药于动物体内后,氯膦酸盐脂质体将与巨噬细胞和其他吞噬细胞接触。吞噬细胞立即将脂质体识别为外来颗粒,并继续破坏这些入侵颗粒。这种破坏的第一步是吞噬作用,其中脂质体被细胞吞噬到称为吞噬体的内部囊泡中,溶酶体含有多种破坏性酶,包括磷脂酶,与吞噬体融合形成吞噬溶酶体。

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溶酶体膜还包含质子泵,可降低吞噬溶酶体的内部 pH 值。低 pH 值、磷脂酶和其他大分子相互作用都有助于破坏脂质体膜,从而释放包裹的氯膦酸盐。吞噬溶酶体的低内部 pH 值可能有助于氯膦酸盐穿过吞噬溶酶体膜进入巨噬细胞的胞质的能力。一旦进入细胞溶质,氯膦酸盐就会被错误地识别为细胞焦磷酸盐,并被几种 II 类氨酰基-tRNA 合成酶用于产生不可水解的 ATP 类似物,腺苷 5'-( β,γ -二氯亚甲基) 三磷酸 (AppCCl 2 p)。


AppCCl 2 p 导致细胞死亡的确切机制还不十分清楚。基本上,猜想 AppCCl 2 p 穿过线粒体外膜并与穿过线粒体内膜的 ATP/ADP 转位酶不可逆地结合。抑制这种酶会启动线粒体内膜中的孔开口。线粒体内膜完整性的丧失反过来会导致去极化,并允许从线粒体释放分子信号,从而通过细胞凋亡启动细胞死亡 。


迄今为止,破骨细胞是仅仅已知在体内内化游离氯膦酸盐的细胞,因此当全身给药于动物时,游离氯膦酸盐仅对骨骼中的这些细胞具有毒性。在体内将氯膦酸盐特异性靶向吞噬细胞的仅仅经证实有效的方法是通过如上所述的脂质体。然而,当游离氯膦酸盐直接施用于肺时,更高浓度的游离氯膦酸盐已被证明可以在体外杀死 RAW 264 细胞(转化的巨噬细胞)以及肺中的肺泡巨噬细胞。这可能是由于游离氯膦酸盐无法逃离肺中的特化内皮,从而导致更高浓度的游离氯膦酸盐积聚。如果这是游离氯膦酸盐在肺中产生毒性作用的原因,也许其他特殊的生理隔室,例如血脑屏障后面的脑脊液,也会积累有毒水平的氯膦酸盐。


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