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巨噬细胞的嗅觉受体“闻”到辛醛引起炎症反应进而导致血管疾病

发布时间:2022-01-20   点击次数:494次

闻味道"似乎只有鼻子能做到,但近些年的研究陆续发现,拥有嗅觉受体的不仅是鼻腔的表皮细胞。这些能感知多种气味的受体还出现在了皮肤、肠道等区域,在嗅觉系统之外发挥生理功能。近日,一项发表于《科学》的最新研究,将动脉中的嗅觉受体与心血管疾病联系在一起:在血管壁上,巨噬细胞的嗅觉受体“闻"到气味分子辛醛后,会引起炎症反应,进而导致心脏病和动脉粥样硬化。


拉霍亚免疫学研究所(LJI)的科学家发现,巨噬细胞可以“嗅出"周围环境并引起炎症,增加心血管疾病与动脉粥样硬化风险。巨噬细胞拥有气味受体,可以感觉血液中的辛醛(患有心血管疾病标志物,例如高 LDL 胆固醇),分泌IL-1β,促进周围炎症发生,产生动脉粥样硬化与心血管疾病。

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对于我们的鼻子来说,辛醛是一种有着明显气味的分子。本文通讯作者,拉霍亚免疫学研究所的Klaus Ley教授将辛醛的气味形容为“不新鲜的鸡肉味"。而在人体中,这种分子与炎症的关系也逐渐浮出水面。

辛醛是脂肪酸在氧化应激的条件下,在动脉壁中由过氧化反应形成的产物,事实上每个人的血液中都含有微量的辛醛。最新论文的研究团队提出,辛醛由氧化的低密度脂蛋白产生,因此血液中存在心血管疾病标记物(例如低密度胆固醇水平更高)的人,血管内的辛醛水平也更高。

在过去两年的研究中,拉霍亚免疫学研究所的科学家相继发现,血管壁中的巨噬细胞也含有一些能“闻"出分子的嗅觉受体;而嗅觉受体OR6A2的存在,使得这些巨噬细胞能“闻"出辛醛。“巨噬细胞是免疫系统中的一类重要细胞,"论文第一作者Marco Orecchioni博士表示,“它们持续搜寻信号,可以说它们‘闻’出了周围环境并作出反应。"

为了检验辛醛如何最终影响到心血管疾病的患病风险,研究团队分别将辛醛注射至普通小鼠和删除了Olfr2受体(相当于人类的OR6A2)基因的基因编辑小鼠的血液中。对比发现,有Olfr2受体感知辛醛时,小鼠的炎症更加严重。久而久之,动脉中甚至开始出现在动脉粥样硬化中常见的损伤。

随后的研究进一步揭示了炎症反应出现的原因:Olfr2受体“闻"到辛醛时,会诱导激活NLRP3炎症小体,而后者又会生成更多的促炎性细胞因子——白细胞介素1β,加速动脉粥样硬化。

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同时,这个信号通路的发现,也为科学家抑制、逆转动脉损伤提供了新思路。研究团队对实验小鼠使用了柠檬醛,这种柠檬味的分子可以阻断小鼠的嗅觉受体。结果,在失去了这条信号通路后,小鼠的炎症水平下降,心血管疾病的进程也得到逆转。

研究者认为,这个过程同样有可能在人体中实现,从而阻断OR6A2受体。“这些受体是有名的药物靶点,"Ley教授说,“目前市场上多种药物都是针对这种G蛋白耦联受体起效的。"

对这些科学家来说,这项研究发现的不仅仅是一个潜在的心血管疾病预防途径。除了验证OR6A2受体在人体中的工作方式,研究团队还对巨噬细胞上的其他嗅觉受体的功能开展研究。Orecchioni博士希望,未来可以研究嗅觉受体是否与糖尿病等代谢疾病有关,“这项研究为接下来多年的研究开启了一个全新方向。"


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