热量限制（Calorie Restriction，CR)，在充分保证营养成分的情况下减少能量的摄入，已在多种模式动物中能够有效延长寿命和健康寿命，甚至能够延缓人类衰老、降低死亡风险。蛋白质限制（Protein Restriction，PR），是一种通过减少饮食中蛋白质摄入量（通常减少 30%-60%，但总热量不变）来干预代谢和衰老过程的策略。然而，饮食性蛋白质限制（Protein Restriction，PR）对于多器官衰老过程以及的抗衰老保护作用，仍知之甚少。
2025年10月24日，西湖大学郭天南、朱怡通讯在Cell 发表题为“Protein restriction reprograms the multi-organ proteomic landscape of mouse aging"的研究论文。该研究通过构建覆盖小鼠41个器官、8个年龄时间点的深度蛋白质组图谱，系统揭示了衰老过程中器官特异性蛋白质表达的动态变化，并深入探讨了蛋白质限制（Protein Restriction, PR）对多器官衰老的干预作用。研究发现，衰老伴随多组织中免疫球蛋白（如Igh-3、Igkc、Ighm）和丝氨酸蛋白酶抑制剂（如Serpina1e、Serpinh1）的广泛改变，提示免疫调节与蛋白酶平衡失调是机体衰老的共性特征。值得注意的是，这些变化在个体发育早期（如1月龄）即已出现，暗示衰老相关分子程序可能早于传统认知的启动时间。
蛋白质限制（Protein Restriction，PR）组织特异性衰老标志物：
衰老过程中存在显著的蛋白质表达异质性，包括多组织中免疫球蛋白和丝氨酸蛋白酶抑制剂的广泛变化，提示了免疫调控和抗炎通路可能在器官衰老中发挥关键作用。通过器官与血浆蛋白质组的配对关联分析，研究筛选出28对在衰老过程中表达高度协同变化的蛋白质，其中多数为细胞粘附分子（CAMs，如Postn、Bcam、Pecam1、Ncam1）和细胞表面受体（如Cspg4、Lifr）。
蛋白质限制（Protein Restriction，PR）的多维度保护效应：
蛋白质组重塑：蛋白质限制显著减轻了衰老相关组织特异性蛋白表达异常。
缓解表观基因组状态：简并代表性亚硫酸氢盐测序（RRBS）显示，蛋白质限制降低了衰老相关 DNA 甲基化积累。
缓解蛋白质磷酸化：磷酸化蛋白质组学分析显示，蛋白质限制逆转了衰老组织中异常的蛋白质磷酸化模式。
脂肪功能改善：病理学分析显示，蛋白质限制显著改善了脂肪组织的功能。
研究还揭示了PR效应的时空异质性和性别差异性。在中年雄性小鼠（M-MA）中，PR对脂代谢和糖代谢相关蛋白的表达调控涉及器官范围广（如肝脏、胰腺、肾上腺等），且对食物摄入、体重、脂肪组织功能改善的影响最为显著。而在雌性小鼠中，PR则更显著地调节载脂蛋白Apoa1的表达并影响泌尿系统的DNA甲基化状态，提示其心血管保护效应可能存在性别特异性优势。这些发现表明，中年阶段可能是实施PR干预以获得最大健康收益的关键窗口期。
综上所述，该研究构建了迄今为止全面的衰老及PR干预多器官蛋白质组图谱，从蛋白质表达、磷酸化修饰及表观遗传等多个层面揭示了PR通过调节脂肪组织功能、能量代谢和免疫炎症等核心生物学过程发挥抗衰老作用的分子基础。同时，研究明确了中年是PR干预的最佳时间窗口，并警示了过度蛋白质限制的潜在风险，为将来在人群中制定精准营养干预策略提供了重要的理论依据和数据资源。
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