德国慕尼黑工业大学Stefan Engelhardt团队于2023年7月20日发表于《Science》期刊的研究成果：揭示了免疫介导的松果体去神经化是导致心脏病患者睡眠障碍的关键机制。以下是核心发现的简明总结：
研究背景
•健康人体的睡眠-觉醒节律由褪黑素（melatonin）的昼夜分泌严格调控。
•褪黑素由松果体（pineal gland）分泌，其活动依赖于来自颈上神经节（superior cervical ganglia, SCG）的交感神经支配。
•心脏病患者常伴有睡眠紊乱和褪黑素水平降低，但机制长期不明。
关键机制
1.慢性心脏病引发炎症性巨噬细胞在SCG中浸润增加。
2.巨噬细胞导致SCG纤维化和支配松果体的神经元选择性丢失。
3.松果体出现交感神经去神经化（轴突密度显著降低），使褪黑素分泌减少。
4.褪黑素节律紊乱进一步破坏昼夜节律，引发睡眠障碍。
实验证据
1.对7名心脏病患者死后松果体进行免疫染色，发现交感神经轴突密度显著低于健康对照。
2.在心衰小鼠模型（TAC模型）中：
•松果体去神经化、褪黑素水平下降；
•注射荷兰Liposoma巨噬细胞抑制剂氯膦酸盐脂质体可：
º 有效清除SCG中巨噬细胞；
º 预防松果体去神经化；
º 恢复褪黑素分泌。
体外实验中，巨噬细胞和神经元共培养。巨噬细胞介导的神经元死亡取决于共培养神经元的慢性刺激。
图 S7. (A) 成年小鼠交感神经元与骨髓来源巨噬细胞共培养的实验策略。(B) 在各自共培养孔中对刺激过的交感神经元（TUBB3）和巨噬细胞（CD68）进行免疫染色，并进行细胞核染色（DAPI），同时展示丝状体和细胞核追踪的图像。比例尺：50 μm（放大倍数：20 μm）。(C) 神经元细胞数（每视野）、轴突长度和分支点的定量分析。(D) 在各自共培养孔中对未处理的交感神经元（TUBB3）和巨噬细胞（CD68）进行免疫染色，并进行细胞核染色（DAPI），同时展示丝状体和细胞核追踪的图像。比例尺：50 μm（放大倍数：20 μm）。(E) 神经元细胞数（每视野）、轴突长度和分支点的定量分析。
随后我们探讨了有害的巨噬细胞-神经元相互作用是否原则上可以在一个特定的离体系统中重新出现，或者是否需要其他类型的细胞来维持这种相互作用。交错培养交感神经元与促炎（“M1样"）巨噬细胞，而不是与对照巨噬细胞一起，会抑制神经突生长并引起尼古丁刺激下的交感神经元细胞丧失，但对静息状态交感神经元无影响（图 S7，A 至 E）。使用眼镜蛇毒素因子（CVF），一种广谱补体抑制剂，可阻断巨噬细胞活化，在这一条件下有效地防止了神经元细胞丧失并恢复了神经突生长（图 S7，B 和 C）。因此，活化的巨噬细胞在交感神经元细胞死亡中起核心作用，而局部抑制巨噬细胞可能被证明具有治疗效果。
