2026年4月29日，由美国加州大学旧金山分校（UCSF）的Amy C. Fan和Matthew F. Krummel教授研究团队，在国际顶尖期刊Nature在线发表题为：Submicrometre sampling of living cells by macrophages的论文。研究发现，巨噬细胞与活细胞物理接触、以非破坏性的胞啃样机制，从活细胞中持续采取胞质成分，并将其导入区别于经典降解途径的囊泡系统。
一套功能全备的免疫系统必须持续采集自身抗原、建立健全的自身识别体系，以此规避自身免疫病，并识别各类病原体入侵。免疫细胞发育阶段，胸腺内会将自身蛋白呈递给 T 细胞；而全身各处也需持续进行自身抗原呈递，用以维持调节性 T 细胞库规模，同时为常规 T 细胞提供持续性基础信号，保障其长期存活。部分器官内细胞持续发生凋亡，髓系细胞会摄取这些凋亡细胞碎片，基于该现象，学界普遍认为持续性细胞凋亡是机体自身抗原的主要来源。本研究联合活体成像与囊泡标记系列技术，揭示巨噬细胞可通过另一种途径，以非破坏性方式直接对活细胞进行物质取样。该过程依赖细胞间直接接触，不依赖半胱天冬酶激活；机制类似胞啃作用（trogocytosis）：靶细胞细胞膜被牵拉延展并伸入巨噬细胞内部，最终形成携带细胞质的亚微米级囊泡。本研究采用高通量流式囊泡标记技术证实：取自活细胞的胞内物质会经历独特的胞内加工途径，极少与溶酶体发生融合；同时，该类抗原对 CD4⁺T 细胞、CD8⁺T 细胞的抗原呈递效果存在显著差异。若人为改变抗原转运通路，使其定向进入溶酶体降解，巨噬细胞介导的 CD8⁺T 细胞初始活化效应会大幅减弱。上述结果证明，免疫系统存在一条关键且规模可观的活细胞取样通路，该机制对维持免疫耐受边界起到决定性作用。
论文截图
Scbg1a1creERT2小鼠，全称Scgb1a1-IRES/P2A-CreERT2，是一种用于小鼠肺部特定细胞类型（主要是 Club 细胞）遗传操作的工具小鼠品系。该品系利用 Scgb1a1（Secretoglobin Family 1A Member 1，也称 CC10/CCSP）基因的启动子驱动 CreERT2 重组酶的表达。Scgb1a1仅在终末细支气管非纤毛分泌上皮细胞高表达，肺泡 Ⅱ 型细胞低表达，全身其他组织几乎无表达。
ZsGreen1 是一款高亮度的绿色荧光蛋白，来源于滨珊瑚属造礁珊瑚（Zoanthus sp. reef coral）；该蛋白经过改造，具备高可溶性、强荧光发射能力与发色团快速成熟的特性。ZsGreen1 是市售荧光蛋白中亮度顶尖的绿色荧光蛋白，亮度最高可达增强型绿色荧光蛋白（EGFP）的2.5倍，非常适用于全细胞标记、启动子报告基因研究，也可作为转染对照使用。ZsGreen1强烈表达，还可出现在细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）和可溶性组分中。
抗原呈递细胞（APC）需持续巡查各组织，通过摄取、加工抗原并完成抗原呈递，介导抗原特异性 T 细胞应答。此前，研究者在研究多种组织特异性免疫耐受位点（含肿瘤组织）时，在多种更新速率各异的非炎症组织中表达荧光蛋白 ZsGreen：一类为细胞更新缓慢的组织（如Scbg1a1creERT2标记气道上皮细胞），另一类为细胞更新较快的组织（如K14cre标记皮肤细胞、肿瘤组织、Vil1cre标记肠道上皮细胞）。ZsGreen 荧光亮度高、稳定性强，可实现长效示踪。
本研究中，在Scbg1a1creERT2与K14cre启动子调控下表达胞质 ZsGreen 后，均可稳定观察到大量 CD45⁺免疫细胞，细胞内存在大量携带 ZsGreen 的亚微米级囊泡点状结构（图 1a、b），该现象提示免疫细胞摄取了组织来源蛋白。研究人员从上述健康组织中分选获得含 ZsGreen 信号的 CD45⁺细胞，结果显示多种髓系细胞均携带荧光信号（图 1c、d），包括树突状细胞、中性粒细胞；其中巨噬细胞的荧光负载比例最高，且该摄取规律与既往研究中髓系细胞摄取皮肤组织组分、肿瘤胞质片段的特征高度吻合。
图1.髓系细胞可从正常组织与肿瘤组织中摄取蛋白。
上述荧光信号现象是否由转基因在宿主组织中异位表达造成？答案为否的证据如下。第一，研究人员对比了三类小鼠肺脏髓系细胞的 ZsGreen 荧光强度：全身广谱表达 ZsGreen 小鼠（Actbcre;ZsGreen）、肺特异性表达 ZsGreen 小鼠（Scgb1a1creERT2;ZsGreen）、无 ZsGreen 表达的 C57BL/6 野生型小鼠（B6 WT）。在所有髓系细胞亚群中，Scgb1a1creERT2;ZsGreen小鼠的 ZsGreen 荧光强度均高于野生型 B6 小鼠，但低于全身广谱标记的Actbcre;ZsGreen小鼠。该结果说明，髓系细胞内的 ZsGreen 来源于外源摄取，而非细胞自身表达。
第二，将正常骨髓移植至 ZsGreen 标记小鼠体内后，供体来源的髓系细胞均呈现强 ZsGreen 荧光信号。第三，给全身表达 tdTomato 荧光蛋白的小鼠皮下移植稳定表达 ZsGreen 的 B16-F10 黑色素瘤细胞（B16-ZsGreen），宿主 CD45⁺免疫细胞内可见来源于肿瘤的 ZsGreen 阳性囊泡点状结构；且相当比例的肿瘤相关髓系细胞均摄取了 ZsGreen 荧光信号（图 1e、f）。最后，该团队前期研究证实组织特异性 ZsGreen 可转运至该组织引流淋巴结，而Scgb1a1creERT2;ZsGreen小鼠的非引流淋巴结中未检测到 ZsGreen 信号（图 1g），证明该蛋白摄取具有组织特异性。
针对肿瘤抗原，已有研究证实肿瘤抗原会与肿瘤来源 ZsGreen 示踪蛋白共同包裹于巨噬细胞囊泡内。为明确更新速率缓慢的健康组织（如上皮组织）中的其他非肿瘤自身抗原是否也能被髓系细胞以相同方式摄取，本研究检测了 VEGFR3 与 PLVAP 蛋白表达水平，这两种蛋白特异性表达于肺脏非造血细胞表面。对Scgb1a1creERT2;ZsGreen小鼠肺组织细胞组分开展胞内流式分析，结果显示：仅肺局部髓系细胞携带上述自身蛋白，远端脾脏髓系细胞无该信号（图 1h、i）。此外，ZsGreen 高表达髓系细胞的 VEGFR3、PLVAP 染色荧光强度显著高于 ZsGreen 低表达髓系细胞（图 1h）。综上，组织原位髓系细胞会持续摄取组织自身蛋白，既包括人工表达的示踪荧光蛋白，也包含组织天然表达的内源蛋白。
巨噬细胞可对活细胞进行物质取样
体内髓系细胞摄取组织物质存在多种潜在机制，目前研究最充分的两种为凋亡细胞吞噬、胞外囊泡胞吞。为精细解析髓系细胞获取邻近细胞胞内组分的具体途径，研究人员构建体外细胞取样检测体系：选用对数生长期、细胞活力约 99% 的供体细胞开展共培养实验。将骨髓来源巨噬细胞（BMDM）与 ZsGreen 阳性靶细胞共培养，选用两种经典靶细胞模型：B16-ZsGreen 黑色素瘤细胞（该培养条件下胞外囊泡分泌量极低）、分离自全身 ZsGreen 标记小鼠的原代小鼠胚胎成纤维细胞（MEF-ZsGreen）。
共培养实验结果显示，两种靶细胞均可被 BMDM 显著摄取 ZsGreen 荧光信号；且巨噬细胞内 ZsGreen 荧光强度仅为完整靶细胞的数百分之一，提示该过程仅为局部物质摄取，而非完整细胞吞噬（图 2a）。分选获得 ZsGreen 阳性 BMDM 后，利用高分辨转盘共聚焦显微镜成像，可清晰观察到细胞内部存在亚微米级 ZsGreen 阳性点状囊泡结构（图 2b、c）。
图2.活细胞可通过依赖细胞间接触的方式被摄取胞质组分，且该过程不依赖半胱天冬酶激活。
随后我们探究该体系中活细胞抗原摄取是否依赖可溶性颗粒摄取，或是需要细胞间直接接触；其中游离外泌体、凋亡小泡的摄取主要依靠可溶性颗粒途径。我们设置两组共培养体系：一组将骨髓来源巨噬细胞（BMDM）与 B16-ZsGreen 细胞 48 小时培养上清（含少量外泌体）共孵育；另一组采用 Transwell 小室将 B16-ZsGreen 靶细胞与巨噬细胞物理分隔。两组处理均显著降低巨噬细胞对 ZsGreen 的摄取效率（图 2d、e）。此外，向共培养体系加入外泌体 / 微颗粒释放抑制剂或胞吞抑制剂，均无法抑制该摄取过程（图 2f、g）。以上结果表明，尽管外泌体、微颗粒等可溶性物质的胞吞作用会微弱参与该过程，但本体系中巨噬细胞摄取活细胞胞内物质存在一条独立的主导通路，且该通路必须依赖细胞间直接接触。
现有假说认为，凋亡小体的吞噬（即胞葬作用，本文统一称吞噬作用）是组织向巡视型抗原呈递细胞输送自身组分的主要途径。因此本研究进一步验证：细胞凋亡是否是本体系中大量细胞物质摄取的必要条件。向共培养体系加入半胱天冬酶抑制剂 zVAD 后，巨噬细胞摄取 ZsGreen 的效率未发生任何改变（图 2h），证实该摄取机制不依赖细胞凋亡。为更直观确认巨噬细胞内摄取的物质是否来源于凋亡细胞，研究人员选用改造后的 B16-F10 报告细胞株（B16-GC3AI）：该细胞稳定表达组成型 mCherry 红色荧光，同时携带分裂型 GFP 胱天蛋白酶 3 活性报告元件 —— 仅当胱天蛋白酶 3 被剪切激活（如细胞凋亡时），GFP 才会发出荧光（图 2i）。该模型验证结果显示：实验体系内 B16-GC3AI 细胞活力高，GFP 阳性细胞仅占 0.12%；而星形孢菌素诱导凋亡后，GFP 阳性细胞占比超 63%（图 2i）。将该报告细胞与 BMDM 共培养后，绝大多数摄取了靶细胞组分的 mCherry 阳性巨噬细胞无 GFP 荧光信号；与凋亡诱导组形成鲜明对比：活细胞取样组仅 1% 巨噬细胞携带凋亡 GFP 信号，星形孢菌素凋亡处理组则达 11%（图 2j）。综上，本研究证实机体存在一条独立于凋亡通路的新型物质摄取途径，用于获取活细胞胞内组分。
活细胞实时成像观测活细胞取样过程
鉴于巨噬细胞内摄取的囊泡尺寸极小，本研究采用高分辨成像技术，实时记录共培养体系中膜定位 tdTomato 标记的 BMDM 与 B16-ZsGreen 靶细胞的互作全过程。所用成像设备包括晶格光片显微镜（各向同性分辨率约 220 纳米）、尼康空间阵列共聚焦检测系统（NSPARC，超低噪声探测器阵列，横向分辨率约 212 纳米，轴向分辨率约 424 纳米）。两种成像技术均可长时间完整扫描活细胞三维结构，且光毒性更低。
借助 NSPARC 显微成像系统，研究人员观测到靶细胞与 BMDM 自发发生互作：靶细胞伸出突起并被拉入巨噬细胞内部，随后分离形成独立的 ZsGreen 阳性囊泡（图 3b）。代表性动态视频记录完整过程（图 3b，补充视频 1）：从初次观测到 ZsGreen 阳性突起，至突起脱离靶细胞，全程不足 10 分钟；囊泡的断裂分离仅发生在单帧成像间隔内（30 秒，图 3a、b），剩余连接丝随后消失，要么被囊泡一同摄入巨噬细胞，要么回缩回靶细胞。研究人员通过 yz、xz 切面投影分析同一组成像数据，证实该过程结束后，靶细胞微量胞质组分确实进入巨噬细胞内部。与体内实验观测到的尺寸区间一致，分离形成的囊泡体积微小，下限接近衍射极限（体积＜0.02 μm³），最大约 0.05 μm³（图 3c）。部分观测案例中，靶细胞突起被巨噬细胞牵拉后又回缩，未形成可检测的囊泡，该现象可能对应极微量物质摄取，或是中途终止的不摄取。摄取完成后，ZsGreen 阳性点状囊泡可在巨噬细胞胞质内自由移动。上述结果证明，巨噬细胞可通过依赖细胞接触、类似胞啃作用的方式摄取活细胞胞质组分。
图3.类似胞啃作用的摄取模式使巨噬细胞能够摄取活细胞内的胞质蛋白。
为证实该现象并非检测手段造成的人工假象，并利用更高成像帧率开展观测，y研究人员采用晶格光片显微镜开展实验，该设备具备各向同性高分辨率。这套成像系统同样捕捉到 ZsGreen 阳性囊泡的牵拉与断裂过程，囊泡分离仅发生在单帧成像间隔内（晶格光片显微镜单帧间隔约 8 秒；图 3d）。尽管转盘共聚焦显微镜偶尔也能捕捉到摄取的囊泡，但这类囊泡体积极小（总荧光产量低），且该成像方式采样速率偏低，传统显微技术很难捕捉到这一生物学过程。这也解释了为何以往采用常规显微手段的研究均未报道、也未深入探究该机制。
活细胞的受体介导型物质摄取
多种受体 - 配体相互作用均可能参与该过程，研究者首先探究已知机制（如抗体调理作用、补体受体 3（CR3，由 CD11b–CD18 异二聚体构成）结合）是否促进巨噬细胞摄取活细胞组分。提前用靶向膜蛋白 CD98 的抗体孵育靶细胞，可提升 ZsGreen 摄取水平（图 3e）。已有研究证实大鼠 IgG1κ 可特异性结合 Fcγ 受体 3（FcγR3，又称 CD16），而该摄取增强效应依赖 FcγR3 的结合与下游信号传导（图 3e、f）。提前用靶向另一高丰度膜蛋白 CD29 的抗体孵育靶细胞，同样以 Fcγ 受体依赖的方式提升摄取效率。此外，将 ZsGreen 阳性靶细胞与正常小鼠血清或纯化 IgG 预孵育后，再与骨髓来源巨噬细胞共培养，巨噬细胞的 ZsGreen 摄取量显著上升。该结果表明，即便交叉反应活性较弱的多克隆抗体，也能促进巨噬细胞对活细胞组分的摄取。同时，敲除巨噬细胞内补体受体亚基 CD11b 后，巨噬细胞摄取 B16 细胞、小鼠胚胎成纤维细胞 ZsGreen 信号的阳性比例与荧光强度均下降（图 3g），该现象与既往报道中小胶质细胞依靠该类受体完成突触修剪的机制相似。
为筛选除 CD11b、Fcγ 受体外参与该过程的其他膜蛋白，研究人员利用 NicheNet 工具预测两种靶细胞模型与骨髓来源巨噬细胞间的配体 - 受体互作关系。鉴于 CD11b 已被证实参与吞噬作用，研究人员优先筛选具备已知吞噬功能的共有受体，验证其蛋白表达水平并评估其对 ZsGreen 摄取的影响。在检测的 8 个候选受体中，仅编码 C 型凝集素受体的Cd93基因敲除组，ZsGreen 摄取量出现小幅但具有统计学意义的下降。上述结果说明，多种细胞膜间相互作用共同介导物质摄取，CD11b 与 CD93 仅发挥部分调控作用。
随后研究者使用小分子抑制剂，探究连接受体结合与物质摄取的下游信号通路。靶向检测 CD11b 下游信号分子（SRC、SYK、PI3K）、参与囊泡转运的小 GTP 酶（ARF6、CDC42、RAC）以及肌动蛋白成核蛋白（ARP2/3 复合体、成蛋白家族）。使用 PP1 抑制 SRC 信号、GDC-0941 抑制 PI3K 信号、CK-666 抑制 ARP2/3 复合体后，巨噬细胞的物质摄取水平下降，但未被阻断。结果提示：受体激活 SRC 与 PI3K 通路，进而通过 ARP2/3 介导分支肌动蛋白组装，推动囊泡形成。与之相反，SYK、小 GTP 酶以及成蛋白调控的线性肌动蛋白通路在本体系中并非必需，或存在功能冗余。综上，多条通路协同调控这种依赖细胞接触的物质摄取过程，且该过程依赖细胞接触界面的局部激活信号。
活细胞取样产物的独特胞内转运途径
研究人员进一步探究该摄取途径形成的囊泡及其内含物是否存在独特下游功能效应，首先对比其转运命运与吞噬、胞吞途径摄取物质的差异。为实现不同摄取途径来源细胞器的高维分析，研究人员参考既往 phagoFACS 技术，建立一套包含十项检测参数的流式细胞器图谱分析方法，可对多种胞内区室开展免疫分型（图 4a）。为特异性分析结合胞质蛋白的胞内细胞器，研究人员在细胞裂解前对细胞膜进行生物素标记，精准区分细胞膜来源膜结构；同时使用结合氨基的 CellTrace Violet 染料进行染色（图 4b）。早期内体抗原 1（EEA1）、RAB7 等胞内细胞器标志物仅在链霉亲和素阴性组分中检出（图 4c）。从骨髓来源巨噬细胞中分选 CellTrace Violet 阳性胞内囊泡，可区分出携带 ZsGreen 抗原的囊泡与无 ZsGreen 抗原的空白囊泡；且该类 ZsGreen 阳性囊泡仅存在于与 ZsGreen 阳性靶细胞共培养的巨噬细胞内（图 4d）。
图4.多参数胞内囊泡流式细胞术证实，来源于活细胞的蛋白定位于一类独立囊泡区室。
现有认知认为，细胞内化形成的囊泡会沿一条逐步走向降解的通路转运：早期内体成熟为晚期内体，晚期内体再与溶酶体融合形成吞噬溶酶体。本研究设计了一套抗体组合，用于识别各类已知囊泡区室，包括 RAB17 阳性循环内体、EEA1 阳性早期内体、LAMP1 阳性溶酶体、RAB7 阳性成熟内体，以及 RAB7⁺LAMP1⁺CD63⁺晚期内体（图 4e–h）。研究人员额外加入识别抗原提呈分子 MHCⅠ 类分子（MHC-Ⅰ）与 MHCⅡ 类分子（MHC-Ⅱ）的抗体，以此鉴定具备抗原装载功能的囊泡区室。与已有报道一致，MHC-Ⅰ 基本不分布于 LAMP1 阳性囊泡，而 MHC-Ⅱ 可在多种囊泡区室中检出。上述结果证明，这套高维囊泡分析方法适用于解析囊泡区室的组分与分型。
随后研究者采用该细胞器免疫分型技术，对比类胞啃活细胞取样、胞吞、吞噬这三种不同摄取方式所形成 ZsGreen 阳性抗原囊泡的胞内转运差异（图 4i）。尽管摄取上清可溶性物质的胞吞途径仅能产生极低水平 ZsGreen 信号，但仍可检出足量 ZsGreen 囊泡用于后续分析。常规分群分析显示，吞噬与胞吞两种途径的抗原均分布于囊泡成熟通路的各个阶段；但类胞啃取样产生的囊泡向晚期内体转运的比例显著降低（图 4j、k），且该类囊泡与 MHC-Ⅰ 的共定位程度随靶细胞类型变化，MHC-Ⅱ 则无此现象。值得注意的是，约 90% 吞噬途径来源的 ZsGreen 阳性囊泡可被经典内体标志物标记，而活细胞取样产生的 ZsGreen 囊泡有相当比例不结合这些标准内吞标志物（图 4l）。该结果说明，活细胞摄取的胞质组分进入一条独立于降解通路的新型内吞转运途径。
为无偏分析各类标志物荧光强度并区分不同囊泡亚群，研究人员将所有 ZsGreen 阳性囊泡数据整合，仅以囊泡蛋白标志物荧光强度为参数绘制 t 分布随机邻域嵌入（tSNE）图。结果显示，三种取样方式产生的囊泡群存在部分重叠，但对比类胞啃活细胞取样与常规凋亡细胞吞噬，两类囊泡的整体分布存在明显偏移（图 4m）。叠加 LAMP1 等标志物荧光强度后可见，与常规流式分群结果吻合：活细胞取样来源囊泡晚期内体标志物表达偏低，大量富集于一类独特囊泡区室（图 4m）。
为独立验证囊泡向溶酶体的转运效率，研究人员开展共聚焦显微成像与定量共定位分析。结果证实，经活细胞取样获得的 ZsGreen 荧光信号与 LAMP1 溶酶体标志物的共定位程度，显著低于吞噬途径获取的抗原。该结论进一步证明，来源于活细胞的抗原拥有独特的囊泡转运命运。
活细胞取样偏向激活 T 细胞
从免疫学角度，抗原摄取方式会影响内化抗原通过 MHC-Ⅰ 交叉提呈、MHC-Ⅱ 常规提呈激活 T 细胞的效果。为探究该类胞啃摄取机制对抗原提呈的调控作用，研究人员构建 B16-ZsGreen-minOVA 细胞，该细胞表达融合 ZsGreen 的 OT-I、OT-II 卵清蛋白（OVA）抗原肽；分别用 DMSO、星形孢菌素处理该细胞后与骨髓来源巨噬细胞（BMDM）共培养，分离获得摄取抗原的 ZsGreen 阳性巨噬细胞（图 4n）。将摄取凋亡细胞抗原的巨噬细胞（吞噬组 BMDM）与摄取活细胞组分的巨噬细胞（胞啃组 BMDM）分别共孵育 CD4⁺ OT-II T 细胞，两组 T 细胞活化水平均较弱且无明显差异（图 4o）。与之相反，仅胞啃组巨噬细胞可显著诱导 CD8⁺ OT-I T 细胞早期活化（CD69 上调）与增殖（图 4p）。该结果与活细胞取样物质极少转运至降解型晚期内体、溶酶体的结论相符，说明该途径更偏向抗原交叉提呈。
已有研究报道树突状细胞可通过胞啃实现细胞膜跨细胞转移（膜装饰效应）并激活 T 细胞。为验证本体系是否存在该现象，研究人员使用 BALB/c 小鼠来源巨噬细胞开展抗原转移与 T 细胞刺激实验。单独培养的 BALB/c 巨噬细胞、以及摄取 B16-ZsGreen-minOVA 靶细胞组分的 ZsGreen 阳性 BALB/c 巨噬细胞，均无法检测到靶细胞来源 MHC-Ⅰ 等位基因 H2Kb。与此一致，ZsGreen 阳性 BALB/c 巨噬细胞诱导抗原特异性 CD8 T 细胞增殖的能力远弱于 B6 小鼠来源对照巨噬细胞。由此可见，尽管存在微量肽 - MHC 复合物转移，但绝大多数 CD8 T 细胞活化仍依赖巨噬细胞对摄取胞质抗原的加工与提呈。
转运通路偏移与抗原初次活化强度相关
经网格蛋白非依赖、动力蛋白非依赖型胞吞摄取的物质会避开溶酶体降解通路；SNX27 - 分选连接蛋白复合物可阻断内化物质向溶酶体转运（图 5a）。本研究中的活细胞取样同样不依赖动力蛋白，且抗原走非降解转运通路，因此研究人员探究敲除 SNX27 对抗原转运及后续 T 细胞应答的影响。利用 CRISPR-Cas9 技术靶向敲除巨噬细胞 Snx27 基因，可高效引入基因插入 / 缺失突变，大幅下调 SNX27 蛋白表达（图 5b、c）。Snx27 敲除不影响巨噬细胞摄取 ZsGreen 示踪蛋白；但相较于靶向 Rosa26 位点的对照组，Snx27 敲除会促使更多 ZsGreen 抗原转运至 LAMP1 阳性溶酶体，同时减少进入独特非降解囊泡区室的抗原比例（图 5d、e）。该结果证明，活细胞摄取的胞质组分在进入细胞后，依靠 SNX27 介导的通路避开溶酶体降解。
图5.巨噬细胞敲除 Snx27 会促进抗原向溶酶体转运，并抑制 CD8 阳性 T 细胞活化。
为明确上述转运通路改变是否会造成交叉提呈能力下降，研究者将 Snx27 敲除型与对照组骨髓来源巨噬细胞分别和 B16-ZsGreen-minOVA 靶细胞共培养，再分选出 ZsGreen 阳性巨噬细胞，与 OT-I CD8⁺ T 细胞共孵育。与抗原降解增多的结果一致，Snx27 敲除巨噬细胞诱导 T 细胞增殖的能力显著减弱（图 5f）。值得注意的是，若直接用 SL8 短肽刺激巨噬细胞，Snx27 敲除并不会抑制 T 细胞增殖。该结果证实，上述抑制效应源于抗原加工过程发生改变，并非抗原提呈细胞本身功能存在普遍性缺陷。
扩展讨论
综上，上述研究结果证实：巨噬细胞可通过一种类似胞啃作用的机制大量摄取活细胞组分，摄取的物质会储存在一类独特囊泡区室中，该囊泡极少向晚期内体转运。巨噬细胞本就能持续少量摄取活细胞内容物，这一点本身并不出人意料。已有研究证实，巨噬细胞的修剪功能对干细胞活化至关重要[1]，还可通过微量突触修剪优化大脑神经环路结构[2]。
本研究的核心创新点在于：研究者发现一种低摄取量的类胞啃取样过程，该过程在多种细胞稳态下持续发生，是健康细胞自身抗原的重要来源。该通路为巨噬细胞提供了一套特殊的胞内转运途径，使其能够将健康自身抗原特异性提呈给 CD8⁺ T 细胞。
既往仅有一项研究报道树突状细胞的胞啃现象，该研究聚焦经典 “撕扯式" 胞啃机制，仅实现靶细胞膜上预组装的肽 - MHC 复合物直接转移。与之不同，本研究借助此前尚未普及的囊泡流式分析技术证实，摄取的胞质组分可储存于抗原提呈细胞内部的储备囊泡中，供细胞后续加工与抗原提呈。这种稳定的自身抗原储备库，可整合并持续呈递多种靶细胞的自身特征，作用时长可达数日甚至更久。
经由该类胞啃途径摄取的物质留存时间更长，由此形成的囊泡库可在髓系细胞间相互交换，这一现象此前已有报道。本研究采用模式抗原与转基因 T 细胞体系，证实巨噬细胞具备交叉提呈活细胞来源抗原、诱导 T 细胞增殖的能力。但该交叉提呈通路在维持、调控胸腺自身耐受稳态 T 细胞库中的生理功能，仍有待进一步探究。
总而言之，本研究搭建了一套理论框架，用以阐释免疫系统如何持续收集机体健康自身细胞的信息。该通路可根据机体自身蛋白的正常表达水平调控 T 细胞应答；但与此同时，肿瘤细胞也可能利用该通路诱导病理性免疫反应。
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3.《Science》:巨噬细胞-HSC相互作用并定义造血克隆性
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参考文献
1.Wattrus, S. J. et al. Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality. Science 377, 1413–1419 (2022).
2.Weinhard, L. et al. Microglia remodel synapses by presynaptic trogocytosis and spine head filopodia induction. Nat. Commun. 9, 1228 (2018).
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