为研究这一关键的功能性后果，即MHCII高表达TAM-Treg相互作用对肿瘤清除的影响，我们构建了一种EGFR驱动型肺腺癌（LUAD）小鼠模型（LysM-Cre;LSL-DTR;CCSP-rtTA;TetO-EGFRL858R），该模型可在白喉毒素（DT）处理后选择性清除巨噬细胞。在肿瘤诱导4周后——在此期间MHCII高表达TAM（Mac_c亚群）显著扩增（图2D–2G和3D–3E）——给予DT以清除这些细胞，并在多西环素诱导8周后评估肺癌进展（图6A）。鉴于MHC-II高表达巨噬细胞是该模型中的主要抗原呈递细胞群，观察到的效应与该亚群在DT处理后缺失一致。
DT处理成功降低了巨噬细胞丰度，同时未影响甚至增加了DC（图S9A和S9B）。值得注意的是，巨噬细胞清除还导致Treg丰度和活化均大幅下降（图6B–6D、S9C和S9D）。与此一致，肿瘤切片的免疫荧光染色显示DT处理后巨噬细胞基本缺失。相应地，巨噬细胞清除后，CD4+ T细胞中Treg细胞比例及其与MHC-II高表达巨噬细胞的相互作用均显著降低（图6H–6J）。此外，MRI分析、H&E染色和肿瘤重量测量表明，巨噬细胞清除后肿瘤进展受到显著抑制（图6E–6G和S9E）。为确保这些发现的特异性，我们使用鼻内氯膦酸盐脂质体选择性清除肺泡巨噬细胞，进行了独立验证。与DT模型一致，观察到巨噬细胞丰度显著降低（图S10B），并伴有DC和中性粒细胞的相对增加（图S10C和S10D）。重要的是，氯膦酸盐处理降低了Treg丰度和活化（图S10E–S10G），导致肺部肿瘤负荷显著降低（图S10H和S10I）。总之，这些数据表明，巨噬细胞清除破坏了TME内Treg的活化和功能，并与增强的肿瘤控制相关。
Treg的免疫抑制活性及其与TAM的密切关联，对推进癌症免疫治疗构成了巨大挑战。 为探索我们发现的临床相关性，我们分析了12例接受新辅助PD-1阻断和化疗的NSCLC治疗后患者的单细胞转录组。48 我们鉴定出一个巨噬细胞亚群（CXCL9_macro），其在无应答者中富集，具有最高的MHC-II分子表达（图S11A–S11D），且其特征基因CXCL9与我们研究中鉴定的MHC-II高表达TAM一致（图1G）。比较性基因集富集分析（GSEA）证实，与应答者富集的IL1B_macro亚群相比，CXCL9_macro中的加工与抗原呈递通路以及MHC-II通路上调，而MHC-I通路无变化（图S11E）。
一致地，无应答者中Treg丰度显著更高（图6K和S11F–S11I）。这些Treg表现出增强的活化特征，49,50 以免疫抑制基因（IL1R2、REL和LAYN）和活化标志物（TNFRSF9和TNFRSF18）上调为特征（图6L）。鉴于接受免疫治疗患者的单细胞数据集有限，我们收集了不同癌症类型ICB临床试验的客观缓解率（ORR）。51 值得注意的是，MHC-II高表达TAM和活化Treg的累积特征评分与ORR呈负相关（R = −0.41，p = 0.041；图6M）。总之，这些观察表明，靶向TAM中MHC-II的上调及随后的Treg活化，可能是改善免疫治疗结局的一种有前景的策略。
论文信息：
论文题目：Pan-cancer macrophage atlas uncovers that MHC-IIhigh TAMs induce Treg activation through physical interactions
期刊名称：Cell Reports
时间期卷：Volume 45, Issue 4, 117230
Doi：10.1016/j.celrep.2026.117230
产品信息：
货号：C-002
规格：2ml
品牌：Liposoma
产地：荷兰
名称：Clodronate Liposomes氯膦酸盐脂质体
办事处：靶点科技
Clodronate Liposomes氯膦酸盐脂质体清除肺泡巨噬细胞小鼠肺腺癌模型，荷兰Liposoma巨噬细胞清除剂ClodronateLiposomes见刊于Cell Reports：泛癌巨噬细胞图谱揭示，MHC-II^high 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过物理相互作用诱导调节性T细胞（Treg）活化。
Liposoma巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes氯膦酸二钠脂质体清除巨噬细胞的材料和方法：
In vivo macrophage depletion
Depletion of alveolar macrophages was achieved by intranasal instillation of clodronate liposomes (Liposoma, Cat# C-002). Owing to their high phagocytic activity, alveolar macrophages internalize the liposomes, resulting in intracellular release of clodronate and subsequent apoptotic cell death. Mice were anesthetized and administered 40 μL clodronate liposomes per mouse via nasal instillation every three days according to the experimental schedule. Control mice received equal volumes of PBS when applicable.
巨噬细胞清除材料和方法文献截图：
