2025年5月15日，美国华盛顿大学脑免疫学与神经胶质细胞研究中心Jonathan Kipnis团队的研究人员，在国际期刊Cell（IF：45.5）发表了题为“Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology"的研究性论文。该研究发现，脑膜淋巴管网络功能障碍通过小胶质细胞的 IL-6 表达增加，破坏大脑皮层兴奋性和抑制性突触输入的平衡，导致记忆缺陷。并通过小胶质细胞介导的IL-6信号通路影响抑制性突触的表型。恢复脑膜淋巴管功能可以逆转老年小鼠的突触和行为变化，揭示了IL-6依赖性机制在神经调控中的重要作用，并为治疗衰老相关的认知衰退提供了潜在的靶点。
脑膜淋巴管网络位于位于脑膜硬脑膜内，主要负责将脑脊液（CSF）及其中枢神经系统的代谢废物引流至深颈淋巴结（dCLN：deep cervical lymph nodes）。2015 年，Jonathan Kipnis 团队在 Nature 期刊发表论文，发现了在头骨与大脑之间存在着脑膜淋巴管网络，它们负责清除脑脊液中的代谢废物。这一发现改变了中枢神经系统中不存在淋巴管的长期认知。
为了深入探究脑膜淋巴管 - 小胶质细胞轴对突触生理的调控机制，研究人员采用了多种实验方法。在动物模型构建方面，通过手术结扎（dCLN - ligated）和基因编辑两种方式，制造脑膜淋巴管功能障碍的小鼠模型。利用基因敲除小鼠，如 Il6KO、Csf1rΔFIRE/ΔFIRE等，以及条件性基因敲除小鼠 Il6rafl/fl; Syn1 - Cre+/ -，来研究特定基因在这一过程中的作用。在检测技术上，运用电生理学记录，分析内侧前额叶皮层（mPFC）神经元的突触电流变化；采用单细胞测序，探究小胶质细胞在基因表达层面的改变；借助行为学测试，评估小鼠的记忆和认知能力。此外，还对脑脊液进行蛋白质组和代谢组分析，以了解脑膜淋巴管功能障碍对脑脊液成分的影响。dCLN 结扎小鼠在新物体识别实验和水迷宫测试中表现出记忆缺陷，而运动能力、焦虑、社交和抑郁样行为则未受影响。电生理记录显示，dCLN 结扎导致内侧前额叶皮层（mPFC）II/III 层锥体神经元的微型抑制性突触后电流（mIPSC）频率下降约 20%，而兴奋性突触电流（mEPSC）没有变化。这一变化在海马 CA1 区也得到了验证。此外，抑制性突触蛋白（Gephyrin 和 VGAT）的表达降低，而兴奋性突触蛋白（PSD-95 和 vGlut1）的水平保持稳定。自发性抑制性突触电流（sIPSC）的频率和幅度都下降，兴奋性突触电流（sEPSC）则仅呈现出下降趋势。进一步实验表明，抑制性突触输入与兴奋性突触输入的比例减少了约 20%。免疫染色结果显示，抑制性神经元（如 GAD67+ 和 PV+ 细胞）的数量未发生变化，Pvalb+ 神经元的固有电生理特性也没有显著改变。因此，dCLN 结扎引发的突触 E/I 失衡主要是由于突触网络的变化，而非神经元数量或固有特性的改变。对比实验，表浅颈淋巴结（sCLN）结扎未引起类似的突触变化，进一步证明了 dCLN 相关的脑膜淋巴引流对突触稳态的重要性。
通过单细胞测序技术，研究团队发现，脑膜淋巴管网络功能障碍导致了小胶质细胞体积增大 20%，导致它们进入亢奋状态；溶酶体数量激增，细胞进入“过度清洁"模式；S100A8/A9 蛋白异常表达，释放损伤相关分子信号。当耗尽/阻断小胶质细胞功能后，所有异常症状消失！这表明了小胶质细胞正是连接淋巴系统与神经元的关键中间介质。 研究团队进一步发现了关键炎症因子——IL-6，具体来说，脑膜淋巴管网络受损严重时，大脑中会堆积大量废物，此时清理废物的重担就落在了大脑中的免疫细胞——小胶质细胞上，导致小胶质细胞不堪重负、精疲力竭。此时小胶质细胞发挥求救信号，产生大量 IL-6，导致大脑中 IL-6 水平提高数倍，直接导致抑制性突触减少，改变了大脑连接方式，并影响大脑的正常功能。这一发现也解释了为何阿尔茨海默病患者的脑脊液中 IL-6 水平异常升高。
总之。该研究揭示了脑膜淋巴管 - 小胶质细胞轴在调节突触生理方面的重要作用。脑膜淋巴管功能障碍通过小胶质细胞巨噬细胞依赖的 IL - 6 机制破坏皮质 E/I 平衡，导致记忆缺陷。增强脑膜淋巴管功能可逆转衰老相关的突触和认知缺陷，为治疗衰老相关认知衰退提供了潜在的新靶点。
该研究的核心发现：
1.脑膜淋巴管功能障碍会破坏大脑皮质兴奋/抑制平衡，并损害记忆；
2.受损的脑膜淋巴管重塑小胶质细胞的特性和功能；
3.小胶质巨噬细胞依赖的过量 IL-6 介导了神经突触和行为改变；
4.增强脑膜淋巴管，可缓解年龄相关的神经和认知衰退。
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原始文献
Kim, Kyungdeok et al. Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology. Cell, Volume 188, Issue 10, 2705 - 2719.e23. May 15, 2025.
