2025年7月17日，波士顿儿童医院/哈佛大学医学院周旭教授团队与耶鲁大学 Ruslan Medzhitov 教授团队，在国际期刊Cell（IF：45.5）发表了题为“Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates"的研究性论文。该研究发现，炎症诱导的酸性组织环境能够降低细胞内环境酸碱度（pH），First发现了 BRD4 凝聚体可作为细胞内 pH 传感器，转录因子BRD4凝聚体通过其富组氨酸的无序结构区（Intrinsically Disordered Region,IDR）感知细胞内pH变化，进而改变转录凝聚体的相行为，从而以基因特异性表达方式调控巨噬细胞的炎症强度。该机制表明，pH不仅是炎症的结果，也可作为“信号开关"主动调控炎症反应过程，揭示了细胞如何通过内部生化状态反馈控制免疫激活的过程。 这一发现为理解慢性炎症、自身免疫及相关疾病的发生机制提供了全新视角（特定组织的状态如何影响炎症）。
炎症对于维持体内平衡以及保护组织和器官的完整性至关重要。然而，过度的炎症反应可能会导致严重的组织损伤。炎症反应的强度、持续时间和影响必须根据炎症诱因的存在以及病理结果的程度进行调节。我们对于炎症的保护作用和病理作用的诸多认识，都与炎症反应如何影响器官功能有关。反之，我们对于特定组织的状态如何影响炎症反应，仍知之甚少。
该研究团队聚焦于巨噬细胞——一种遍布组织、在炎症反应中起桥梁作用的免疫细胞。研究发现，在脂多糖（LPS）诱导的炎症模型中，巨噬细胞会显著下调胞内pH（由约7.2降至6.6），伴随炎症基因表达发生大规模重塑。这种差异调控在不同LPS剂量和时间条件下均持续存在，表明酸性环境并非全局抑制炎症，而是重构了反应谱系。具体而言，一类依赖BRD4的炎症基因（如Il6, Il12b, Saa3）在酸性pH下被选择性抑制，而另一些基因（如Ifnb1, Adm）则在酸性条件下被增强激活，血管活性介质Edn1（血管收缩因子）与Adm（血管舒张因子）的相反调控模式，提示巨噬细胞可能根据微环境酸化程度协调血管反应，形成截然不同的炎症反应“程序"。
通过转录组分析、染色质可及性及组蛋白修饰检测，研究者发现这种选择性调控并非源于经典的转录因子活性差异，而是由于酸性pH干扰了BRD4与其协同因子MED1所形成的转录凝聚体的组装。进一步研究发现，BRD4的内在无序区（IDR）富含组氨酸（histidine），而该氨基酸在pH 6.5时易被质子化，从而改变其电荷状态并破坏BRD4的液-液相分离能力，最终解体其凝聚体结构。更重要的是，将组氨酸簇模块化插入其他蛋白中，也能赋予其酸性响应能力，显示出该机制的通用性。
BRD4转录凝聚体是pH感应器
鉴于BRD4在多种细胞类型中的广泛表达和关键作用，作者调查了pH依赖性凝集是否是不同细胞类型和物种中的普遍现象。作者观察到，小鼠和人类原代巨噬细胞，以及间质和上皮细胞系，均表现出BRD4凝集的pH依赖性调节（下图I）。特别地，来自外周血单核细胞的人巨噬细胞中的BRD4和MED1显示出强的pH依赖性（下图J和K）。值得注意的是，不同细胞类型可能对细胞外pH的敏感性不同，并在酸性环境下in vivo表现出细胞类型依赖性响应。此外，作者发现其他类型的核凝集物，如RNA颗粒和应激颗粒，对本研究中考察的pH条件不敏感（下图L）。因此，BRD4凝集物的pH感知建立了整合细胞外和细胞内环境以调节炎症反应及更广泛过程的特定机制。
总之。该研究系统探索了巨噬细胞是否通过感知组织酸化来调控炎症反应。研究团队揭示了酸性 pH 以基因特异性的方式重塑了巨噬细胞的炎症反应。他们发现，哺乳动物的转录因子 BRD4 是一种细胞内 pH 传感器。酸性 pH 通过富含组氨酸的内在无序区破坏了含 BRD4 和 MED1 的转录凝聚体。至关重要的是，巨噬细胞内 pH 的降低对于在体外和体内的调控转录凝聚体而言是必要且充分的，其作为负反馈机制来调控炎症反应。其First提出“转录凝聚体—pH感应—炎症调控"的完整调控环路，阐明了细胞如何根据微环境状态调整炎症反应的质量和幅度。其发现为慢性炎症、自身免疫性疾病、癌症等酸性微环境相关疾病提供了潜在靶点。
该研究的核心发现：
1.酸性 pH 调控巨噬细胞中基因特异性的炎症反应；
2.pH 通过染色质重塑和转录回路控制炎症程序；
3.细胞内 pH 通过富含组氨酸的内在无序区（IDR）调控 BRD4 转录凝聚体；
4.炎症会降低细胞内 pH，并破坏 BRD4 凝聚体作为反馈机制。
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原始文献：《Cell》：巨噬细胞中基因特异性的炎症反应受到酸性PH调控
Wu, Zhongyang et al. Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates. Cell, July 17, 2025.
