《Nature》：小胶质细胞的功能取决于转录因子PU.1的表达水平

2025年11月5日，美国西奈山伊坎医学院Anne Schaefer团队，在国际期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“Lymphoid gene expression supports  neuroprotective microglia function"的研究性论文。小胶质细胞（microglia）在阿尔茨海默病（AD）进程中可分化为具有功能对立的状态：一类是“保护性小胶质细胞"，通过包裹和吞噬Aβ斑块、分泌神经营养因子来延缓组织病变；另一类为“侵害性小胶质细胞"，释放炎症因子和活性氧，诱发神经毒性反应并进一步放大组织损伤。该Nature论文揭示了转录因子PU.1是决定小胶质细胞功能状态的关键因子。研究发现PU.1高表达维持促炎和神经毒性状态，而PU.1下调则触发保护性转变，使小胶质通过CD28等免疫受体抑制炎症、增强AD斑块控制并维护神经功能。这一机制在人和小鼠中高度保守，为未来AD精准免疫干预提供了新的方向。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，其主要特征包括脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、突触功能障碍和神经元丢失等。小胶质细胞（microglia）作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，在其中发挥了重要功能。小胶质细胞在健康脑中承担着“环境监护者"的角色，负责清除代谢废物、修复损伤并维持神经元稳态。当AD发生时，它们被异常蛋白聚集所激活，会发生显著的表型与功能分化。这种由疾病诱导的功能分化并非随机发生，而是由小胶质细胞内部复杂的转录调控网络精确控制。单细胞组学研究揭示，在AD脑中，小胶质细胞的基因表达谱发生大规模重塑，涉及多条信号通路和关键转录因子的重编程。因此，小胶质细胞在AD中是执行神经保护还是推动神经损伤，可能取决于其内部哪些转录程序被激活或抑制。

在5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中，作者通过单细胞和空间转录组分析鉴定到一群PU.1低表达的小胶质细胞（PU.1^low亚群）。PU.1是一种非典型先锋转录因子，作为髓系和淋巴系谱系分化的主调控因子，以剂量依赖方式调控谱系特异性基因表达。这些PU.1^low细胞优先聚集在淀粉样斑块周围，并随疾病进展而增多。与PU.1^high的远端小胶质不同，PU.1^low亚群的存活不依赖于关键的小胶质细胞存活受体CSF1R信号。谱系追踪实验证实，这些细胞虽表达低水平Csf1r，但来源于小胶质自身，而非外源单核细胞，表明PU.1下调代表一种功能重编程而非细胞更替。这些PU.1低表达的小胶质细胞优先与淀粉样斑块共定位，无论是在5xFAD小鼠还是AD患者脑组织中均如此，并且其数量随疾病进展而增加。

与AD斑块相关的小胶质细胞包含一个PU.1低表达的亚群

进一步实验，PU.1下调的诱因来自AD斑块相关信号。斑块表面的小胶质受体TREM2和CLEC7A能激活酪氨酸激酶SYK及其下游关键靶点PLCγ，从而抑制PU.1的转录。敲除SYK或PLCγ会显著减少PU.1low细胞的数量，并消除其CSF1R独立的存活特性。体外实验显示，TREM2或CLEC7A的配体可通过激活该通路下调PU.1表达，而阻断PLCγ2活性则能阻止这一变化；单独激活PLCγ2即可再现PU.1降低的效应。这些结果表明，小胶质与斑块的接触通过SYK–PLCγ2通路直接调控PU.1，从而驱动细胞向新的功能状态转变。

当PU.1下降后，小胶质细胞的转录特征发生系统性重塑。除了增强与脂质代谢、溶酶体相关的基因外，PU.1low细胞显著上调一组通常属于淋巴细胞的免疫调节受体，包括CD28、PD-1、PD-L1等。这些受体在正常小胶质中几乎不表达，但在斑块相关PU.1low细胞中稳定出现。作者通过调节PU.1编码基因Spi1拷贝数建立不同PU.1水平的小鼠模型，发现降低PU.1约50%即可在无病理条件下诱导上述淋巴基因及其蛋白的表达，并伴随染色质可及性呈现类似T细胞的染色质开放模式。相反，无论在健康脑还是AD大脑中，提高PU.1表达约25%则使小胶质呈现更强的促炎表型。体外在小鼠和人来源的小胶质中敲低PU.1，也能再现同样的转录重编程。

小胶质细胞 PU.1 蛋白表达（绿色）与 PU.1-低、PU.1-野生型和 PU.1-高小鼠的 Spi1 基因拷贝数相关

总之，该研究揭示了小胶质细胞的功能取决于转录因子PU.1的表达水平，也证明了小胶质细胞在阿尔茨海默病（AD）中的保护性功能，其核心机制是通过淋巴样基因表达（如CD28）实现神经保护。研究发现，转录因子PU.1的低表达会激活CD28分子，将小胶质细胞转化为抑制炎症、延缓疾病进展的保护性状态。这一发现为AD的免疫治疗提供了新靶点。

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原始文献

Ayata, P., Crowley, J.M., Challman, M.F. et al. Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function. Nature 648, 157–165 (2025).